Liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin (ACTs) mở ra cơ hội tiến đến loại trừ sốt rét tại các vùng nhiệt đới, trong đódihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) là một trong 5 nhóm thuốc phối hợp ACTs có ưu điểm điều trị sốt rét hiệu quả trên người (WHO, 2012), nhưng gần đây tỏ ra giảm hiệu lực tại một số vùng trong khu vực Tiểu vùng Mekong, có thể dẫn đến nguy cơ thất bại tiềm tàng. Azithromycin là một azalide, phân nhóm kháng sinh macrolide, có vai trò quan trọng như một thuốc sốt rét do độ an toàn trên trẻ em và cả phụ nữ mang thai qua nhiều nghiên cứu tại châu Á.

Câu hỏi đặt ra, liệu chăng phối hợp có azithromycin có thể là ứng cử viên tiềm năng không? Nghiên cứu này thiết kế theo thử nghiệm thăm dò không ngẫu nhiên, không đối chứng theo dõi 42 ngày trên các bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum, nhằm đánh giá hiệu lực phối hợp azithromycine (AZ) plus artesunate (AS). Kết quả nghiên cứu trên 38 bệnh nhân tuổi từ 5-60, tỷ lệ chữa khỏi sau phân tích PCR có hiệu chỉnh Kaplan Meier vào ngày 42 là 91,66%, thất bại lâm sàng muộn là 8,33%, đặc biệt không có ca thất bại điều trị sớm. Các dữ liệu này cho thấy rằng liệu pháp phối hợp azithromycin plus artesunate ngắn ngày dung nạp tốt và hiệu lực cao trong điều trị sốt rét chứa biến chứng do P. falciparum. Ký sinh trùng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế giới và đặc biệt tại Đông Nam Á như một thách thức lớn cho việc lựa chọn thuốc sốt rét. Ở Việt Nam, P. falciparum kháng cao với hầu hết các thuốc sốt rét cổ điển và giảm đáp ứng với nhiều loại mới hiện dùng. Từ năm 1990, thuốc artemisinine và dẫn chất artesunate được tiến hành thử nghiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng ở Việt Nam góp phần ý nghĩa trong việc hạ thấp sốt rét ác tính và tử vong. Song, gần đây, đã có những dấu hiệu đáng lo ngại khi các số liệu công bố kháng artemisinins ở Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Myanmar do P. falciparum (WHO, 2012). Vì kháng có nguy cơ lan rộng, nên nhu cầu đưa ra các phối hợp thuốc mới sẽ là cần thiết, nhất là các thuốc ACTs. Thuốc azithromycine có thể là macrolide ức chế khâu tổng hợp protein của ký sinh trùng P. falciparum, chấp nhận như một ứng cử viên trong phối với artesunate (AZAS) do thuốc an toàn trên cả trẻ em và phụ nữ mang thai. Do vậy, đề tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu lực phác đồ azithromycine kết hợp artesunate trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 11/2012 - 8/2013 tại một vùng sốt rét lưu hành huyện Kon Chro, tỉnh Gia Lai với đối tượng là bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng với tiêu chuẩn chọn bệnh: từ 5 - 65 tuổi; nhiễm đơn thuần KSTSR P. falciparum được phát hiện bằng kính hiển vi quang học; mật độ thể vô tínhcủa KSTSR P. falciparum trong máu ≥ 1.000/µl máu; nhiệt độ nách ≥ 37.5 °C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước nghiên cứu; bệnh nhân có khả năng nuốt và uống thuốc; chưa dùng bất kỳ loại thuốc sốt rét nào trước đó; bệnh nhân và/ hoặc gia đình đồng ý hợp tác nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: nhỏ hơn 5 tuổi và lớn hơn 65 tuổi; phụ nữ có thai (test thử âm tính) hoặc đang cho con bú; bệnh nhân SR P. falciparum có biến chứng, đòi hỏi phải nhập viện, hoặc nôn trầm trọng, không hấp thu được thuốc; hoặc hiện đang mắc bệnh nhiễm trùng khác; nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P. vivax hoặc P.malariae, P. knowlesi. Thiết kế nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiễn, không đối chứng (Non-RCT); liều thuốc: liệu trình (4mg/kg artesunate + 20 mg/kg azithromycine)/ ngày x 3 ngày. Cỡ mẫu tối thiểu trong thử nghiệm, nếu chọn tỷ lệ thất bại điều trị của thuốc azithromycin plus artesunate (AZAS) là 10%, với khoảng tin cậy 95%, độ chính xác (d)10%. Khi đó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu đánh giá hiệu lực là 35 (theo WHO -TEGMC, 2008). Tránh sự mất mẫu do theo dõi dài ngày, nên cộng thêm 10%. Cuối cùng cỡ mẫu cần tiến hành là 35 + (10% x 35) » 39 ca

Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị

Bảng đánh giá hiệu lực phác đồ điều trị theo tiêu chuẩn WHO (2009)

Số liệu phân tích và xử lý theo bảng In vivo của WHO, phiên bản 7.1 (2009). Nghiên cứu được thực hiện đầy đủ về các bước: sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức y sinh, thực hành lâm sàng tốt (GCPs), cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký bản chấp thuận, bảo mật thông tin và số liệu nghiên cứu và dịch vụ chăm sóc y tế.

Kết quả nghiên cứu

Đặc điểm của nhóm bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Một số đặc điểm về dân số học trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (68,42% và 31,58%), tuổi trung bình 32,5, nhóm tuổi trên 15 chiếm ưu thế với 23 (58,34%), cân nặng trung bình là 41,2 kg.

Đặc điểm lâm sàng và ký sinh trùng P. falciparum trên bệnh nhân nghiên cứu

Về mặt lâm sàng, phần lớn bệnh nhân có sốt hoặc tiền sử sốt trước khi thử nghiệm (84,21% và 7,89%), các thông số chức năng sống khác bình thường. Số BNSR có lách lớn (độ I và II) chiếm 36,84% và mật độ KSTSR trung bình thể vô tính 38.241/mL máu.

Hiệu lực phác đồ DHA+PPQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum

Phân loại hiệu lực phác đồ Azithromycine plus Artesunate 3 ngày

Tổng số 38 ca P. falciparum đưa vào điều trị bằng AZAS cho thấy không có thất bại điều trị sớm (ETF), tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ (ACPR) trước hiệu chỉnh PCR là (80,55%), có 6 (16,7%) ca thất bại lâm sàng muộn (LCF) và 2 (2,8%) thất bại KST muộn (LPF). Sau khi hiệu chỉnh PCR, hiệu lực ACPR tăng lên đến 91,66% và chỉ còn 8,33% thất bại LCF.

Phân tích chi tiết trường hợp thất bại trên in vivo và phân tích PCR

Phân tích chi tiết về các trường hợp thất bại điều trị LCF, LPF

Phân tích về mặt phân tử các trường hợp thất bại, Trong vòng 42 ngày, chỉ có 1 ca tái phát sớm P. falciparum. Tái nhiễm trong vòng 28 ngày là 2 trường hợp (D₂₁ và D₂₈) và tái phát trong vòng 42 ngày (D₂₁, D₂₈, D₃₅ và D₄₂) cộng dồn là 4 ca, đều nhiễm đơn thuần P. falciparum theo xác định lam máu trên giêm sa, test nhanh Carestart pLDH/HRP2 malaria Combo test và PCR cho thấy nhiễm P. falciparum.

Hiệu lực cắt sốt và làm sạch P. falciparum của thuốc phối hợp [Azithromycin + Artesunate]

Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P. falciparum của phác đồ AZ + AS

Thời gian cắt sốt trung bình là 30 giờ; hiệu lực làm sạch KST chỉ trong 36 giờ, số giao bào xuất hiện có thể kéo dài từ D₀ đến D₇, song trung bình thời gian sạch giao bào chỉ 42 giờ.

Diễn tiến làm sạch KSTSR P. falciparum theo thời gian sau khi dùng AZAS

Kết quả bảng 7. cho thấy trong vòng 48 giờ từ D₀ đến D₂, phối hợp có azithromycine đã làm sạch hoàn toàn KSTSR thể vô tính P. falciparum và kéo dài đến ngày D₁₄, không xuất hiện lại KST mới (theo dõi sau 12 giờ và sau 24 giờ). Tốc độ làm sạch KST thể vô tính cũng rất nhanh như biểu đồ dưới đây trình bày.

Tốc độ làm sạch KSR P. falciparum theo thời gian từ D0 – D14

Bàn luận

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân thử nghiệm

Trong số 38 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu thử nghiệm thăm dò không ngẫu nhiên, không đối chứng với thuốc phối hợp [Azithromycine + Artesunate_AZAS], nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (68,42% và 31,58%), tuổi trung bình 32,5 với người cao tuổi nhất là 60 và thấp tuổi nhất là 5, nhóm tuổi trên 15 chiếm ưu thế với 23 (58,34%). Điều này là phù hợp cũng như các nghiên cứu điều tra dịch tễ sốt rét trước đó, nam giới trưởng thành là các đối tượng thường xuyên tiếp cận và thực hiện các nghề nghiệp liên quan với vùng lưu hành sốt rét, ngược lại nữ giới và trẻ em ít hơn, nếu có chỉ vào các mùa thu hoạch tại nhà rẫy.

Tất cả bệnh nhân không nằm trong dạng suy dinh dưỡng, cân nặng trung bình 41,2 kg. Về mặt lâm sàng, phần lớn có sốt hoặc tiền sử sốt trong vòng 48 giờ trước khi thử nghiệm, các thông số chức năng sống như mạch, huyết áp, nhịp thở trong giới hạn cho phép. Số ca lách lớn trong ộ I và II chiếm 36,84% do phần đông là dân tại chỗ, nhà sát bìa rừng, thường xuyên bị sốt rét, sống trong vùng SRLH nặng như thế cộng với sự chồng cơn sốt liên tục khiến lách tăng sinh, xơ hóalách là có thể. Mật độ KSTSR trung bình thể vô tính 38.241/mL máu cho phép đánh giá phù hợp về hiệu lực phác đồ AZAS.

Hiệu lực phác đồ thuốc Azithromycin plus Artesunate (AZAS)

Thuốc sử dụng là azithromycine biệt dược Azithrocin^® cùng với artesunate đơn trị liệu có chất lượng kiểm định tốt, liệu trình dùng 3 ngày và theo dõi 42 ngày trên in vivo theo khuyến cáo do thuốc azithromycine có thời gian bán hủy trung bình 11-14 giờ, song khi dùng nhiều liều cao liên tiếp thì thời gian bán hủy có thể kéo dài 68 giờ. Tổng số 38 ca P. falciparum xác định đưa vào điều trị bằng AZAS cho thấy không có thất bại điều trị sớm (ETF), tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ (ACPR) sau khi đã hiệu chỉnh PCR là 91,66% và 8,33% số ca biểu hiện thất bại lâm sàng muộn LCF. Kết quả này tương tự như thử nghiệm phối hợp AZAS trên Ex vivo trên nhóm người tình nguyện Việt Nam (Nguyễn Trọng Chính và cs., 2011), hay khi so sánh phối hợp AZAS với azithromycine plus quinin đối với P. falciparum cũng cho thấy hiệu lực AZAS cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phác đồ phối hợp với quinin (Noedl H và cs., 2005). Bên cạnh đó khi so sánh phác đồ phối hợp AZAS với azithromycine plus sulfadoxine/ pyrimethamine cũng cho thấy hiệu lực AZAS cao hơn (Omari AA và cs., 2008). Một nghiên cứu gần đây tại Tanzania, trên nhóm trẻ em cũng cho biết so sánh AZAS với phối hợp Artemether-

Lumefantrine trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum qua một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng (Alma Sykes và cs., 2009).

Tất cả số liệu trên cho thấy hiệu lực đối với P. falciparum của phác đồ thuốc phối hợp AZAS cao, nhưng so với hiệu lực phối hợp dihydroartemisinin plus piperaquine (DHA-PPQ) đã được ghi nhận trong y văn 5 năm trở lại đây với cỡ mẫu lớn, nghiên cứu từ đa trung tâm từ 94 - 100% (Grande T và cs., 2007; Karunajeewa HA và cs., 2008; Arinaitwe E và cs 2009; Adam I và cs., 2010; Valecha N và cs., 2010; WHO, 2011; WHO-Sigma-Tau, 2012) tại các điểm theo dõi liên tục tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và Việt Nam (Huỳnh Hồng Quang và cs., 2011; Marcus J. Rijken và cs., 2011; WHO, 2012).

Tỷ lệ thất bại chung của phác đồ AZAS là 8,33% (< 10% theo quy định và khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới) là loại thất bại lâm sàng muộn. Phân tích các trường hợp thất bại hay xuất hiện lại KSTSR P. falciparum trong thời gian theo dõi đến 28 ngày và trong vòng 42 ngày về khía cạnh phân tử PCR. Kết quả cho thấy trong vòng 42 ngày, chỉ có 1 ca tái phát sớm (recrudescence) do P. falciparum. Ngược lại, tình hình tái nhiễm lại phổ biến hơn do nhóm quần thể bệnh nhân thử nghiệm ở đây đang sống và các hoạt động triển khai thường xuyên nằm trong vùng sốt rét lưu hành nặng, sự tái nhiễm vì thế mà xảy ra. Số liệu tái nhiễm trong vòng 28 ngày là 2 trường hợp vào các ngày D₂₁ và D₂₈ và tái phát trong vòng 42 ngày cộng dồn vào các thời điểm D₂₁, D₂₈, D₃₅ và D₄₂ là 4 trường hợp, đều nhiễm đơn thuần P. falciparum qua xác định trên lam máu trên giêm sa, test nhanh Carestart pLDH/HRP2 malaria Combo test bởi 2 xét nghiệm viên kinh nghiệm độc lập và phân tích PCR cho thấy nhiễm P. falciparum.

Một trong những ưu điểm của phối hợp thuốc AZAS này là thời gian cắt sốt trung bình (FCT) và thời gian làm sạch KSTSR trung bình rất ngắn, tương tự như các phối hợp ACTs đang được WHO khuyến cáo dùng hiện nay. Cụ thể FCT trong thử nghiệm này chỉ là 30 giờ và PCT chỉ trong 36 giờ, số giao bào xuất hiện có thể kéo dài từ D₀ đến D₇, sau đó sạch hoàn toàn và trung bình thời gian sạch giao bào chỉ 42 giờ. Hiệu lực này còn thể hiện qua tốc độ làm sạch KSTSR sau mỗi 12 hay 24 giờ từ D₁ đến D₂. Trong vòng 48 giờ (từ D₀ đến D₂₎, phối hợp AZAS đã làm sạch hoàn toàn KSTSR thể vô tính P. falciparum và kéo dài zero đến ngày D₁₄, không xuất hiện lại KST mới. Tốc độ làm sạch KST thể vô tính cũng rất nhanh như biểu đồ mô tả. Ngoài ra, về mặt đặc tính hồ sơ an toàn (Omari AA và cs., 2008) và hiệu lực chống nhiễm trùng của thuốc azithromycin rất an toàn không những cho các trẻ em nhỏ mà còn trên các phụ nữ mang thai, dặc biệt là 3 tháng đầu thai nghén cùng với các dữ liệu về mặt lâm sàng và phi lâm sàng gần đây công bố cho thấy thuốc artemisinine và dẫn suất artesunate cũng rất an toàn trên phụ nữ mang thai (WHO, 2004; WHO, 2006, WHO, 2012).

Kết luận

Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ của phác đồ thuốc phối hợp AZAS là 91,66%; tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn chỉ 8,33%, không xuất hiện trường hợp thất bại điều trị sớm; Kết quả nghiên cứu này cùng với các dẫn liệu trên y văn thế giới có thể giúp đưa phối hợp AZAS như một ứng cử viên tương lai phác đồ ACTs có thành phần kháng sinh trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum.

Tài liệu tham khảo

1.T.N.Trung, H.H.Quang, Li Guoqiao và cs., (2008). Đánh giá hiệu lực các thuốc ACTs trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum tại các vùng sốt rét lưu hành, miền Trung-Tây Nguyên, Việt Nam (2004-2008). Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, Vol.12 - phụ bản số 4: 28-34.

2.Alma Sykes, Ilse Hendriksen,George Mtove, Victor Mandea et al., (2009), Azithromycin plus artesunate versus Artemether-Lumefantrine for treatment of uncomplicated malaria in Tanzanian Children: A randomized, controlled trial, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1195–1201

3.Harald Noedl (2005), Azithromycin combination therapy with artesunate or quinine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in adults. preliminary results from a randomized phase 2 clinical trial in Thailand, American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting. Washington, DC, USA. 11-15 December 2005.

4.Nguyen Trong Chinh, Nguyen Ngoc Quang, Chu Xuan Anh, Nguyen Xuan Thanh, Bui Dai, Geoffrey W. Birrell, Marina Chavchich, Michael D. Edstein (2011), Pharmacokinetics and Ex Vivo Antimalarial Activity of Artesunate-Azithromycin in healthy volunteers. Antimicrobial agents and Chemotherapy, sept. 2011, p. 4412–4415

5.Nguyen X Thanh, Trieu N Trung, Nguyen C Phong, Huynh H Quang, Bui Dai, Denis Shanks, Marina Chavchich, Michael D. Edstein (2013). A pilot study comparing the efficacy and tolerability of artesunate alone and artesunate plus azithromycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria in central Vietnam.

6.T.N.Trung, H.H. Quang et al., (2011). Antimalarial drugs efficacy of Arterakine ans Artequick-primaquine in the treatment for uncomplicated falciparum malaria : A pilot study with clinical in Gia Lai, 2010. Journal of practical medicine, ISSN 1859-1663, vol. 796-2011: 125-133

7.Thriemer K, Starzengruber P, Khan WA, Haque R, Marma AS, Ley B, Vossen MG, Swoboda P, Akter J, Noedl H (2010), Azithromycin combination therapy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in Bangladesh: an open-label randomized, controlled clinical trial. J Infect Dis. 2010 Aug 15;202(3):392-8

8.Marcus J. Rijken, Rose McGready et al., (2011). Dihydroartemisinin-Piperaquine Rescue Treatment of Multidrug-resistant Plasmodium falciparum Malaria in Pregnancy: A Preliminary Report. Plos. Medicine 2011

9.Orton LC, Omari AAA (2008), Drugs for treating uncomplicated malaria in pregnant women, The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.

10.Sigma-tau SpA (2010). Application for inclusion of dihydroartemisinin plus piperaquine (DHA+PPQ) fixed dose combination tablets. Application for Inclusion in the 17th WHO Model list of essential medicines, 15 november 2010

11.WHO (2010), Global report antimalarial drugs efficacy and drugs resistance 2000-2010

Các nội dung khác »

---

• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (Phần 2-Hết) (06/05/2024)
• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (04/05/2024)
• Lộ trình phát triển và đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới về phát triển lâm sàng vắc xin sốt rét (28/03/2024)
• Những điểm mới của phác đồ điều trị sốt rét năm 2023 của Bộ Y tế (30/11/2023)
• Thiếu hoạt độ G6PD trên hồng cầu của bệnh nhân sốt rét do nhiễm Plasmodium vivax và Plasmodium ovale : Một rào cản kỹ thuật trong lộ trình tiến tới loại trừ sốt rét (10/11/2023)
• Biện pháp phòng chống kháng thuốc sốt rét trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông mở rộng và tại miền Trung-Tây Nguyên (23/06/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (03/04/2023)
• Phần 3. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (09/02/2023)
• Phần 2. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (07/02/2023)
• Phần 1. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (06/02/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật_Phần 2 (27/01/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật _Phần 1 (25/01/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (09/01/2023)
• Thuốc Kozenis (tafenoquine) đã được TGA Úc phê duyệt điều trị tiệt căn sốt rét P. vivax (07/04/2022)
• Cập nhật về tác động của COVID-19 lên hệ thần kinh (21/03/2022)