Biến cố bất lợi của thuốc (AEs) là một khâu quan trọng có thể góp phần đe dọa tính mạng của liệu pháp trị liệu trong quản lý ca bệnh truyền nhiễm, kể cả sốt rét, song hệ thống báo cáo không đầy đủ. Nghiên cứu này tiến hành để xác định tỷ lệ các AEs của một số loại thuốc sốt rét, bao gồm thuốc phối hợp có artemisinin (ACTs).

Tóm tắt

Cùng với các thử nghiệm lâm sàng tại 6 điểm nghiên cứu miền Trung-Tây Nguyên Việt Nam, các AEs được phân tích tổng hợp tần suất các AEs đối với bệnh nhân khi dùng từng loại thuốc sốt rét đơn trị liệu hay phối hợp thông qua bảng câu hỏi trong bệnh án. Từ năm 2009 -2014, tổng số 422 ca sốt rét do P. falciparum được điều trị bằng artesunat đơn trị liệu, phối hợp Artequick-primaquin, Artesunat-Amodiaquin, Dihydroartemisinin-Piperaquin và 165 ca sốt rét do P. vivax điều trị bằng chloroquin. Hầu hết bệnh nhân có biểu hiện AEs nhẹ trong 3 ngày đầu, biểu hiện nhẹ, dao động khoảng 5% mà không cần can thiệp y tế như nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị lực. Các kết quả này chỉ ra có một tỷ lệ thấp các AEs khi dùng các thuốc sốt rét nói chung và ACTs nói riêng. Tất cả số liệu góp phần vào cơ sở dữ liệu AEs thuốc sốt rét ở Việt Nam, đặc biệt cần có hệ thống dược cảnh giác để đảm bảo tính an toàn, nhất là khi triển khai sử dụng rộng rãi các thuốc ACTs.

Từ khóa: Biến cố bất lơi của thuốc, thuốc phối hợp có dẫn xuất artemisinin, chloroquin

Đặt vấn đề

Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh truyền nhiễm” bởi sự tổng hòa các triệu chứng và biến chứng của nhiều bệnh khác nhau. Kể từ năm 2000, tử vong và mắc bệnh sốt rét đã giảm rất đáng kể nhờ vào sự tiếp cận các thuốc có hiệu lực cao từ artesunat và dẫn chất và thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy kháng thuốc là một trong những điểm then chốt.

Trong các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng chưa thể đánh giá hết các biến cố bất lợi của thuốc sốt rét do đối tượng nghiên cứu là người khỏe mạnh hoặc bệnh nhân chọn lọc theo tiêu chuẩn, nên đôi khi không thể đánh giá hết các độc tính cũng như biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Events_AEs) Do vậy, việc tiếp tục nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm với cỡ mẫu lớn trên các nhóm tuổi khác nhau sẽ vừa giúp đánh giá hiệu lực, tính dung nạp và sự an toàn cũng như các AEs mới phát sinh thêm trong giai đoạn hậu thị trường và dùng phổ biến trên bệnh nhân.

Với ý nghĩa đó, nghiên cứu đánh giá các AEs trên bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax chưa biến chứng khi dùng các thuốc sốt rét trên cộng đồng và dựa vào bệnh viện với mục tiêu đánh giá các AEs trên bệnh nhân sốt rét khi dùng thuốc artesunat đơn thuần, các thuốc phối hợp có dẫn xuất artemisinin (Artemisinin based Combination Therapies_ACTs), chloroquin phosphat.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Địa điểm, thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu hiệu lực thuốc được tiến hành từ 2009 - 2014 vào thời điểm đỉnh cao của mùa truyền bệnh sốt rét hàng năm tại các điểm sentinel thuộc miền Trung- Tây Nguyên: Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị, Đăk Nông; các bệnh viện đa khoa tỉnh Đăk Lăk, Đà Nẵng, Bình Định, Phú Yên, Ninh Thuận, Quảng Bình.

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân sốt rét do P. falcipparum chưa biến chứng đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét tại các điểm sentinel (theo WHO, 2009); Bệnh nhân sốt rét do P. vivax đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét tại các điểm sentinel (theo WHO, 2009); Các bệnh nhân trong các nghiên cứu in vivo trên tại các điểm sentinel sẽ được đánh giá các biến cố bất lợi trên từng bệnh nhân và ghi nhận vào hồ sơ bệnh án nghiên cứu (CRFs).

Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Thuốc phối hợp DHA-PPQ (biệt dược Artekin, Arterakine, CV-artecan), Artequick, Artequick-primaquine, Artesunat plus amodiaquine viên nén do Việt Nam, hoặc Trung Quốc sản xuất, đã được kiểm định chất lượng theo tiêu chuẩn tại Viện kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh, WHO và đơn vị kiểm nghiệm Artepham, Trung Quốc;

Thuốc chloroquin phosphat dạng viên nén, do Việt Nam sản xuất và đã kiểm định chất lượng theo tiêu chuẩn tại Viện kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh;

Định nghĩa/thuật ngữ

-Bất cứ vấn đề y tế rủi ro nào xảy ra đối với đối tượng được điều trị bằng thuốc, không nhất thiết phải có quan hệ nhân quả đối với liệu pháp điều trị này. Có thể là một dấu hiệu, triệu chứng hoặc căn bệnh ngoại ý (WHO, 2011);

-Một tác dụng ngoại ý hay tác dụng ngoại ý nghiêm trọng là các triệu chứng xảy ra không may ở bất kỳ liều thuốc nào:

+Kết quả dẫn đến tử vong, hoặc de dọa tính mạng;

+Đòi hỏi phải nhập viện và nằm viện kéo dài thời gian;

+Dẫn đến tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn (không đảm đương chức năng cuộc sống bình thường);

+Các bất thường hoặc khuyết tật bẩm sinh;

-Bất kỳ 1 rắc rối y tế phát sinh, dấu hiệu, triệu chứng (lâm sàng và cận lâm sàng), hay bệnh tật không mong muốn, không dự liệu trước xảy ra ở đối tượng tham gia nghiên cứu. Có hoặc không liên quan trực tiếp đến sản phẩm nghiên cứu, thiết bị y tế hay các thủ thuật đang áp dụng trên bệnh nhân (Wellcome - Trust, 2012);

-Mọi đáp ứng gây độc hại, không lường trước đối với một sản phẩm thuốc với một liều lượng bất kỳ; có khả năng có mối quan hệ nhân quả. Mọi đáp ứng gây độc hại, không lường trước đối với một loại thuốc xảy ra với liều không bình thường được sử dụng ở người để dự phòng, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc thay đổi chức năng sinh lý, chúng có thể ảnh hưởng đến sự an toàn của các đối tượng nghiên cứu ở thời điểm hiện tại và trong tương lai (CITI, 2012; FDA, 2013).

Phương pháp đánh giá

-Tất cả bệnh nhân nghiên cứu đều được hỏi về triệu chứng cũ và triệu chứng mới xuất hiện kể từ lần tái khám tiếp theo (trước và sau khi dùng thuốc và trong suốt quá trình dùng thuốc nghiên cứu). Khi có dấu lâm sàng bất thường gợi ý, bệnh nhân sẽ được đánh giá và xử trí thích hợp;

-Tỷ lệ xuất hiện bất kỳ một biến cố bất lợi nào cũng được ghi nhận vào trong hồ sơ nghiên cứu từng bệnh nhân;

-Nếu có biến cố bất lợi nghiêm trọng (sAE) phải được ghi nhận và báo cáo ngay để xử trí kịp thời;

-Tính dung nạp và độ an toàn phải được ghi nhận và đánh giá một cách tự nhiên thông qua thăm khám và hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc người thân chăm sóc;

Phân tích và xử lý số liệu

-Số liệu được ghi nhận vào trong từng hồ sơ nghiên cứu (per- protocol);

-Xử lý theo chương trình phân tích số liệu thống kê STATA 13.0;

-Phân tích dữ liệu cuối cùng bao gồm: số ca và tỷ lệ có biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nặng.

Phương pháp khống chế nhiễu và hạn chế sai số

-Trước khi tiến hành nghiên cứu, nghiên cứu viên chính phải nhắc lại và tập huấn lại trình tự các khâu tiến hành nghiên cứu. Luôn tuân thủ đề cương, hướng dẫn về Quy trình thực hành nghiên cứu lâm sàng chuẩn (ICH/ GCPs, 2010);

-Giải thích rõ ràng và đưa ra lịch hẹn tái khám cụ thể đối với bệnh nhân, người giám hộ, để ghi nhận các thông tin. Kiểm tra chéo việc nhập dữ liệu đôi đồng thời để kiểm tra các sai số.

Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức y sinh

-Trước khi các nghiên cứu này tiến hành thì đề cương đã được thông qua Hội đồng Đạo đức Y sinh học của Bộ Y tế, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, Đơn vị nghiên cứu y học Hải quân Mỹ và Viện Sốt rét Quân đội Úc;

-Thử nghiệm hiệu lực của phác đồ điều trị và đánh giá Aes được tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp cán bộ chuyên môn. Tất cả thời điểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn đảm bảo cho bệnh nhân.

Thực hiện đúng với Thực hành lâm sàng tốt

-Nghiên cứu này phải được thực hiện đúng theo hướng dẫn của Hội nghị hòa hợp tiêu chuẩn quốc tế/ Thực hành lâm sàng tốt ICH/GCPs trong thử nghiệm lâm sàng (International Conference o­n Harmonisation/ Good Clinical Practices);

-Các nghiên cứu viên tham gia thử nghiệm này đều phải qua tham dự khóa tập huấn thực hành lâm sàng tốt (GCPs) do Bộ Y tế, hoặc Đơn vị Nghiên cứu lâm sàng Oxford, hoặc Tổ chức CITI tập huấn và cấp chứng chỉ.

Cam kết tham gia nghiên cứu thông qua ký bản chấp thuận

-Bệnh nhân hoặc người nhà đồng ý ký vào mẫu đơn chấp thuận (ICFs) trước khi tham gia nghiên cứu;

-Tất cả câu hỏi của BN hoặc thân nhân đều phải được nhóm nghiên cứu trả lời rõ ràng, cụ thể. Nghiên cứu viên chính phải ghi nhận tất cả mọi đồng ý của trẻ em và đi kèm theo chấp thuận của người giám hộ hoặc cha mẹ. Giải thích về lợi ích, quyền lợi và cả nguy cơ có thể xảy ra.

Kết quả nghiên cứu

Biến cố bất lợi của thuốc Artesunat đơn trị liệu, liệu trình 7 ngày

Bảng 1. Một số biến cố bất lợi do thuốc Artesunat viên đơn trị liệu

TT Dấu chứng và triệu chứng n = 67*; Số lượng (%) 1 Nhức đầu, chóng mặt 4 (4,26%) 2 Buồn nôn (nhưng không nôn) 2 (2,13%) 3 Đau bụng, rối loạn tiêu hóa 6 (6,39%) 4 Ngứa, nổi mẩn, đỏ da 3 (3,19%) 5 Rối loạn thị lực 0 Nghiên cứu tại xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận (2010)

Với phác đồ artesunat đơn trị liệu 7 ngày với viên nén 50mg artesunat, một số bệnh nhân đã xuất hiện biến cố bất lợi nhẹ, thoáng quan và không cần can thiệp sơ cấp cứu như: nhức đầu 4 ca (4,26%), cảm giác buồn nôn là 2 ca (2,13%), đau bụng, rối loạn tiêu hóa nhẹ 6 ca (6,39%), ngứa, nổi mẩn, ban đỏ da là 3 ca (3,19%), không phát hiện ca nào có rối loạn thị lực.

Biến cố bất lợi của thuốc phối hợp có gốc artemisinin

Phối hợp dihydroartemisinin plus piperaquin (DHA-PPQ) trên bệnh nhân

Bảng 2. Một số biểu hiện tác dụng ngoại ý do thuốc phối hợp DHA-PPQ

DHA-PPQ (Arterakine) Quảng Trị (n = 76*) Gia Lai (n = 65*) Ninh Thuận (n = 65*) Thời điểm xuất hiện Về sự dung nạp thuốc SL (%) SL (%) SL (%)   Tiêu chảy, phân lỏng 0 0 0   Nôn sau khi uống thuốc 2 (2,63) 0 1 (1,54) D0 - D1 Thân nhiệt ca bệnh nôn -≥ 37,5 - < 390C - ≥ 39,00C   0 2 (2,63)   0 0   0 1 (1,54)   Về tác dụng ngoại ý SL (%) SL (%) SL (%)   Nhức đầu 6 (7,89) 3 (4,62) 4 (6,16) D0 - D3 Chóng mặt 2 (2,63) 2 (3,08) 3 (4,62) D0 - D2 Buồn nôn 3 (3,95) 2 (3,08) 2 (3,08) D0 - D1 Cảm giác chán ăn 4 (5,26) 2 (3,08) 3 (4,62) D0 - D3 Đau bụng nhẹ 1 (1,32) 0 1 (1,54) D0 - D2 Khô miệng 0 1 (1,54) 0 D0 - D3 Ngứa, mày đay 1 (1,32) 2 (3,08) 0 D0 - D3 Rối loạn giấc ngủ 1 (1,32) 2 (3,08) 0 D0 - D3

^* Do số ca mất theo dõi và rút khỏi nghiên cứu đều xảy ra sau D₇ nên không ảnh hưởng đến số liệu phân tích các AEs.

Khi dùng thuốc arterakin, chỉ có 3 ca nôn sau khi dùng liều đầu tiên, trong đó tại Quảng Trị 2 ca (2,63%) và 1 ca (1,54%) tại Ninh Thuận. Một số tác dụng ngoại ý như nhức đầu, buồn nôn, nôn nhẹ kèm đau bụng, chóng mặt, ngứa. Đặc biệt có 1 ca có AEs khô miệng mà trong các nghiên cứu trước đây chưa ghi nhận.

Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin và Artequick-primaquine trên bệnh nhân

Bảng 3. Một số biến cố bất lợi do hai phác đồ DHA-PPQ và Artequick-primaquin Phác đồ thuốc phối hợp Liệu trình Biến cố bất lợi (AEs) Thời điểm xuất hiện Buồn nôn Đau bụng Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ); n = 37 3 ngày 1 (2,7%) 0 D0 - D2 Artequick-primaquin (APRM); n = 36 2 ngày 1 (2,78%) 1 (2,78%) D0 - D1 Nghiên cứu tiến hành tại xã An Trung, huyện Kon Chro, tỉnh Gia Lai

Với số liệu cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, so sánh hiệu lực hai phác đồ và đánh giá các biến cố bất lợi của hai phác đồ thuốc phối hợp có thành phần artemisinin hay dẫn xuất là dihydroartemisinin-piperaquin và Artequick-primaquin trên bệnh nhân cho thấy: ở phác đồ dihydroartemisinin-piperaquin (biệt dược Arterakine) biểu hiện buồn nôn (2,7%) và không có ca nào đau bụng, trong khi đó ở phác đồ phối hợp Artequick-primaquin, số ca có buồn nôn (2,78%) và đau bụng (2,78%). Trong nghiên cứu này chưa phác hiện số ca có biểu hiện đánh trống ngực, buồn ngủ hay cảm giác đắng miệng như y văn ghi nhận gần đây.

Bảng 4. Biến cố bất lợi trên thông số cận lâm sàng do phác đồ Artequick-primaquin

Thông số cận lâm sàng D0 (trước dùng thuốc) D7 (sau dùng thuốc) Giá trị p Huyết học Haemoglonin (g/l) Range Mean ± s Bạch cầu/mm3 Range Mean ± SD     8,7 - 12,5 10,4 ± 1,42   6.000 - 11.250 6.700 ± 1.620     10,0 – 12,5 11,6 ± 1,16   4.520 - 10.360 6.800 ± 1.960 p > 0,05 Sinh hóa SGPT (BT: 5-34UI) Range Mean ± SD SGOT (BT: 0-38UI) Range Mean ± SD Urea (BT: 2.49-7.47mmol/L) Range Mean ± SD Creatinine (BT: 53-115mmol/L) Range Mean ± SD     32 – 86 27,50 ± 16,5   10 - 66 18,90 ± 16,9   5,62 - 4,43 4,52 ± 1,51   72 - 147 89,12 ± 11,22     38 - 99 33,54 ± 44,85   16 - 84 20,0 ± 18,20   3,60 – 6,10 4,72 ± 2,12   87 - 112 86,54 ± 16,30 p > 0,05

Do thuốc Artequick-primaquine là một thuốc mới chưa sử dụng thường quy trong chương trình quốc gia Phòng chống sốt rét, do vậy song song với việc đánh giá hiệu lực thuốc thì việc đánh giá các biến cố bất lợi là rất cần thiết. Trong thử nghiệm, so sánh các giá trị thông số huyết học và sinh hóa ở tại thời điểm D₀ và D₇ không thấy sự thay đổi khác biệt có ý nghĩa.

Phối hợp Artequick-primaquin (AP) so với Artesunat-amodiaquin (AA)

Bảng 5. Biến cố bất lợi do thuốc Artequick-primaquin và Artesunat-Amodiaquin

Biểu hiện AEs Artequick-primaquin (AP) n = 33 Artesunat-amodiaquin (AA) n = 33 Trước điều trị Sau điều trị Trước điều trị Sau điều trị Sốt 28 (85%) 7 (21%) 28 (85%) 7 (21%) Nhức đầu 25 (76%) 12 (33%) 31 (94%) 12 (33%) Mệt mỏi 15 (45%) 5 (15%) 19 (58%) 9 (27%) Buồn nôn 1 (3%) 0 (0%) 4 (12%) 2 (6%) Nôn mửa 0 (0%) 0 (0%) 1 (3%) 1 (3%) * NC tiến hành tại điểm xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận

            Trong quá trình so sánh hiệu lực hai phác đồ thuốc mới, kết hợp đánh giá độ an toàn và các biến cố bất lợi của thuốc Artequick-primaquin (AP) và Artesunat-amodiaquin (AA) ở các thời điểm trước và sau khi dùng thuốc ở liệu trình 3 ngày đầu tiên dùng thuốc. So sánh trị số trước và sau điều trị từng loại thuốc cùng với các triệu chứng có mặt, đã cho thấy số ca có triệu chứng giảm dần sau điều trị, không có trường hợp nào xuất hiện triệu chứng mới hay tăng triệu chứng.

Biến cố bất lợi của thuốc chloroquin phosphat khi điều trị bệnh nhân

Bảng 6. Một số biến cố bất lợi của thuốc chloroquin Biểu hiện tác dụng ngoại ý Phác đồ chloroquin phosphat Quảng Trị (n = 56*) Gia Lai (n = 62*) Ninh Thuận (n = 47*) Thời điểm xuất hiện Nhức đầu, chóng mặt 0 2 (3,22) 1 (2,13) D1- D3 Cảm giác buồn nôn 1 (1,79) 2 (3,22) 2 (4,26) D0 - D2 Đau bụng quặn, co thắt 2 (3,58) 0 0 D1 - D2 Ngứa, nổi mẩn, đỏ da 1 (1,79) 1 (1,61) 1 (2,13) D0 - D2 Rối loạn thị lực 0 2(3,22) 0 D1 - D3

^* Do số ca mất theo dõi và rút khỏi nghiên cứu đều xảy ra sau D₇ nên không ảnh hưởng đến số liệu phân tích các biến cố bất lợi (AEs).

Qua nghiên cứu đa trung tâm, với phác đồ CQ liệu trình 3 ngày liên tiếp, theo dõi các AEs qua các lần thăm khám mỗi 12 giờ. Số liệu cho thấy bệnh nhân chỉ biểu hiện: 1 ca buồn nôn (1,79%), 2 ca đau bụng (3,58%) và 1 ca(1,79%) ngứa ngoài da (Quảng Trị). Bệnh nhân biểu hiện nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt với tỷ lệ như nhau (3,22%) và 1 ca (1,61%) xuất hiện phát ban đỏ (Gia Lai) và tại Ninh Thuận, ca có nhức đầu, chóng mặt, ngứa đỏ da với tỷ lệ (2,13%) và có 2 bệnh nhân uống thuốc vào có cảm giác buồn nôn.

Bàn luận

Biến cố bất lợi do thuốc artesunat đơn trị liệu liệu trình 7 ngày liên tiếp

Liệu trình Artesunat đơn trị liệu được sử dụng điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng, kéo dài 7 ngày với viên nén 50mg hoạt chất artesunat, nhìn chung là thuốc dung nạp tốt trên hầu hết bệnh nhân, chỉ có một số bệnh nhân đã xuất hiện biến cố bất lợi nhẹ, thoáng qua và không cần can thiệp sơ cấp cứu như:nhức đầu 4 ca (4,26%), cảm giác buồn nôn nhưng không có nôn là 2 ca (2,13%), đau bụng, rối loạn tiêu hóa nhẹ 6 ca (6,39%), ngứa, nổi mẩn, ban đỏ da là 3 ca (3,19%), không phát hiện ca nào có rối loạn thị lực. Một số AEs khác không ghi nhận được trong nghiên cứu này như y văn đã từng mô tả như độc tính trên hệ tim mạch (vì ở đây dùng liều khuyến cáo chứ không dùng liều cao như trên các ca bệnh bị độc tính khi dùng liều cao), hoặc không thấy biến cố trên thần kinh trung ương như đã từng ghi nhận trên mô hình động vật, và các biến cố khác như sốt do thuốc và ban đỏ ở da cũng không phát hiện.

Biến cố bất lợi do thuốc phối hợp có gốc artemisinin và dẫn suất

Bên cạnh các thông số về hiệu lực của hai phác đồ là tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ, thời gian làm sạch KSTSR và cải thiện triệu chứng lâm sàng nhanh. Với số liệu cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, so sánh hiệu lực hai phác đồ và đánh giá các biến cố bất lợi của hai phác đồ thuốc phối hợp có thành phần artemisinin hay dẫn suất là dihydroartemisinin-piperaquin (biệt dược Arterakine) và Artequick-primaquin trên hai bệnh nhân cho thấy: ở phác đồ dihydroartemisinin-piperaquin (biệt dược Arterakine) biểu hiện buồn nôn (2,7%) và không có ca nào đau bụng, trong khi đó ở phác đồ phối hợp Artequick-primaquin, số ca có buồn nôn (2,78%) vàđau bụng (2,78%). Trong nghiên cứu này chưa phác hiện số ca có biểu hiện đánh trống ngực, buồn ngủ hay cảm giác đắng miệng như y văn và nhà sản xuất đã ghi nhận: có lẽ vì liệu trình cả hai phác đồ đều ngắn ngày nên biểu hiện độc tính rất thấp. So với nghiên cứu này thì một số thử nghiệm lâm sàng trước đây ở Việt Nam, Trung Quốc, Indonesia, Thái Lan, Campuchia đã chỉ ra buồn nôn, nôn mửa, chóng mặt, đau bụng và tiêu chảy khoảng 0 - 3% số bệnh nhân kèm theo không có thay đổi các thông số cận lâm sàng huyết học, sinh hóa hay trên hình ảnh điện tâm đồ khi dùng liều khuyến cáo điều trị.

Do thuốc Artequick-primaquine là một thuốc mới chưa sử dụng thường quy trong chương trình quốc gia Phòng chống sốt rét quốc gia Việt Nam, do vậy song song với việc đánh giá hiệu lực thuốc thì việc đánh giá các biến cố bất lợi trên lâm sàng và cả thông số cận lâm sàng là rất cần thiết. Do đó, trong thử nghiệm này các giá trị thông số huyết học và sinh hóa ở tại thời điểm D₀ và D₇ được so sánh và kết quả cho thấy không có sự thay đổi khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Trong quá trình so sánh hiệu lực hai phác đồ thuốc mới, kết hợp đánh giá độ an toàn và các biến cố bất lợi của thuốc Artequick-primaquin (AP) và Artesunat-amodiaquine (AA) ở các thời điểm trước và sau khi dùng thuốc ở liệu trình 3 ngày đầu tiên dùng thuốc. So sánh trị số trước và sau điều trị từng loại thuốc cùng với các triệu chứng có mặt, đã cho thấy số ca có triệu chứng giảm dần sau điều trị, không có trường hợp nào xuất hiện triệu chứng mới hay tăng triệu chứng. Điều này, cho thấy nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ ở trên chưa phát hiện ca nào biểu hiện biến cố bất lợi.

Trên nghiên cứu đa trung tâm với thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin (Arterakine). Nhìn chung, thuốc dung nạp tốt trên 206 bệnh nhân thử nghiệm nghiên cứu phác đồ DHA-PPQ, không xuất hiện ca nào đại tiện phân lỏng sau khi dùng thuốc ở tại cả ba điểm thực hiện, chỉ có 3 trường hợp nôn sau khi dùng liều đầu tiên, trong đó tại Quảng Trị 2,63%) và 1,54% ca tại Ninh Thuận, phân tích cho thấy các ca này đều có thân nhiệt trên 39⁰C và đã tiếp cận cơ sở y tế muộn, có thể gây ra phản ứng nôn do nhức đầu và suy nhược nằm nhiều ngày ở nhà.

Trong tổng số 206 BNSR dùng phác đồ DHA-PPQ (Arterakine) được theo dõi và đánh giá trong suốt quá trình nghiên cứu, đặc biệt trong tuần đầu tiên. Bên cạnh, hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ rất cao cũng như hiệu lực và tốc độ cắt sốt và làm sạch KST thể vô tính P. falciparum trong máu.

Dựa vào các dữ kiện phát hiện, theo dõi cải thiện triệu chứng đồng thời với kiểm soát các triệu chứng xuất hiện mới trong khi dùng DHA-PPQ. Tất cả các triệu chứng nhức đầu (4,62-7,89%), buồn nôn (3,08- 3,95%), nôn nhẹ kèm đau bụng (1,32-1,54%), chóng mặt (2,63-4,62%), mệt và cảm giác chán ăn (3,08-5,26%), ngứa (1,32-3,08%) đều có cải thiện sau khi dùng liều đầu tiên và không có dấu hiệu nặng lên của triệu chứng (vì thường liều đầu trong vòng 24 giờ là liều cao tấn công, tác dụng ngoại ý nếu có, sẽ xuất hiện thường trong ngày D₁), ngược lại chúng còn làm giảm triệu chứng theo thời gian mỗi 24 giờ. Đặc biệt, triệu chứng của mệt mỏi, chán ăn vẫn còn trong quá trình dùng thuốc, một phần có thể do triêu chứng của bệnh, phần nữa có thể do thành phần piperaquin phosphat (thuộc nhóm 4-aminoquinolein độc tính biểu hiện như chloroquin phosphat) gây cảm giác chán ăn.

Các dấu hiệu phản ứng ngoại ý nghiêm trọng không gặp trong nghiên cứu này như một số tác giả tại Thái Lan, Myanmar và Campuchia mô tả, thậm chí có tử vong nhưng phân tích lại liên đới SR với nhiễm trùng huyết, SR với kháng thuốc và SR bất dung nạp với độc tính thuốc. Điểm đặc biệt trong nghiên cứu này, là có phát hiện tác dụng ngoại ý khô miệng (1,54%) và rối loạn giấc ngủ (1,32-3,08%) là các biểu hiện chưa hoặc ít thấy báo cáo trên y văn về nhóm thuốc phối hợp DHA-PPQ này. Phần lớn các biểu hiện tác dụng ngoại ý xảy ra trong hoặc sau thời gian dùng thuốc và tự chấm dứt sau khi dừng thuốc 1-2 ngày.

Kết quả này tương tự như một số kết quả ấn bản trên y văn thế giới như một nghiên cứu phân tích 14 thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm với 2600 bệnh nhân dùng thuốc DHA-PPQ theo dõi từ 28-63 ngày đã cho thấy phản ứng trên hệ tiêu hóa như tiêu lỏng, đau bụng 12,3%; hay nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn trên nghiên cứu tại Campuchia (H.Y.Myint và cs., 2007).

Một vấn đề nữa liên quan đến tác dụng ngoại ý của thuốc DHA-PPQ là ảnh hưởng đến hệ tim mạch, biến đổi các sóng trên điện tâm đồ khi thực hiện đo điện tâm đồ trước khi điều trị, 4 giờ sau khi dùng liều đầu tiên và sau 4 giờ dùng liều cuối cùng như một số tác giả đang quan tâm đối với nhóm thuốc này hiện nay trên cả mô hình thực nghiệm và trên người bệnh (Karunajeewa và cs., 2004; Oliver T. Mytton và cs., 2007), đây cũng là khía cạnh để mở ra hướng nghiên cứu tiếp theo tương lai. Một nghiên cứu cũng đánh giá thuốc DHA-PPQ trên 106 bệnh nhân (76 trẻ em và 30 người lớn) mắc SR do P. falciparum chưa biến chứng tại hai vùng sốt rét Campuchia. Tác dụng ngoại ý được báo cáo trên 22 bệnh nhân (21%) nhưng không cần thiết gián đoán điều trị. Dù thuốc phối hợp DHA-PPQ là thuốc hiệu lực cao, song các nghiên cứu về dược động học cũng cần thiết nghiên cứu thêm, đặc biệt trên trẻ em. Theo dõi chỉ có 3 ca nôn sau khi dùng liều đầu tiên, trong đó tại Quảng Trị 2 ca (2,63%) và 1 ca (1,54%) tại Ninh Thuận. Một số tác dụng ngoại ý như nhức đầu, buồn nôn, nôn nhẹ kèm đau bụng, chóng mặt, ngứa. Đặc biệt có 1 ca có AEs khô miệng mà trong các nghiên cứu trước đây chưa ghi nhận. Liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp dựa trên gốc Original Textartemisinin được khuyến cáo lựa chọn ưu tiên trong điều trị sốt rét do P. falciparum trên khắp thế giới và phối hợp có thành phần artemisinins (ACTs) như một chính sách trong điều trị P. falciparum. Các phối hợp ACTs khác nhằm mục đích đạt được hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằng cách lựa chọn phối hợp có artemisinin cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa chọn các thuốc đi kèm. Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) với nhiều biệt dược thương mại khác nhau như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin - là một trong 5 phối hợp ACTs được khuyến cáo của TCYTTG, nhiều ca dùng DHA-PPQ chưa thấy có phản ứng có hại nghiêm trọng, biểu hiện (nếu có) có thể nhẹ và tự khỏi khi ngừng điều trị như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt hoặc một số tác dụng ngoại ý trên tim mạch,…

So với kết quả trên thế giới và trong nước cho thấy, phối hợp DHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ tinh của TCYTTG trên các BNSR do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á [78] là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với phác đồ AS+MQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn bị SR do P. falciparum. Tổng số 769 BNSR điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng artesunat + mefloquin. Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày D₆₃ sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-PPQ) và 95,3% (với artesunat + mefloquine) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với AS+MQ). Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D₆₃ cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D₆₃ là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3% (với artesunat + mefloquine). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum không biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với artemether-lumefantrine (Coartem).

Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQ và 514 trẻ em với phác đồ A/L. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào D₂₈ là 92,7% (với DHA-PPQ) và 94,8% (với phác đồ Coartem) và 95,7% đối với cả 2 phác đồ DHA-PPQ và Coartem. Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương tự về chữa khỏi P. falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với A/L (Kaplan-meier ước tính tỷ lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D₄₂ là 13.6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24% đối với Coartem), đặc biệt không thấy tác dụng ngoại ý nào nghiêm trọng.

Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ xuất hiện ít nhất 1 ADRs thấp hơn trên nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm artesunat + mefloquin; 69,4% (với DHA-PPQ) so với 72,4% (với artesunat + mefloquin). Hồ sơ về các ADRs của DHA-PPQ và artesunat + mefloquin là tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện. Vào thời điểm đưa ca bệnh vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài đã được cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% số ca (DHA-PPQ) so với 4,2% (artesunat + mefloquin).

Thay đổi khoảng QTc từ số liệu ban đầu đến D₂ giữa điều trị có ý nghĩa thống kê. Vào ngày D₇, khoảng QT kéo dài hoàn toàn được giải quyết hết. Trong nghiên cứu pha III tại châu Phi, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một tác dụng ngoại ý tương tự giữa hai nhóm; 79,3% (DHA-PPQ) so với 80,6% (Coartem). Sốt (29,1% so với 32,0%) và nhiễm P. falciparum (19,0% so với 25,9%) đã được báo cáo thường gặp hơn trên nhóm dùng Coartem, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp.

Theo sau kết quả nghiên cứu phase III, một nghiên cứu thiết kế thích hợp hơn nhắm vào khoảng QTc kéo dài đã được tiến hành. Nghiên cứu này cho thấy rằng sự kéo dài khoảng QTc nhìn thấy vào thời điểm cuối điều trị thuốc Eurartesim khi chỉ định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ định dùng lúc đói với nước bình thường. Hiệu lực và độ an toàn Eurartesim trên các trẻ em tuổi < 6 tháng và các trẻ cân nặng nhỏ hơn 5kg chưa được đánh giá thấu đáo.

Trong một vài nghiên cứu về DHA-PPQ đều cho kết quả chữa khỏi trên 95% với tính dung nạp tốt trong điều trị trên cả trẻ em và người lớn SR do P. falciparum cùng với biến cố ADRs không đáng kể. DHA-PPQ cũng được nghiên cứu với cỡ mẫu lớn tại Southern Papua, Indonesia và không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tái phát thật sự được phát hiện trong nhóm DHA-PPQ và Coartem với giá trị trung bình là 4,7% và 4,1%. Cả hai phác đồ cho thấy dung nạp tốt, các ADRs thoáng qua. DHA-PPQ giảm đi tái phát thật sự có ý nghĩa (4,8%) so với artesunat-amodiaquin (16%).

Một trong những vấn đề khó khăn trong SR trên cơ địa phụ nữ mang thai (PNMT) là lựa chọn thuốc. Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính dung nạp DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng ở PNMT thai kỳ 3 tháng giữa và 3 tháng cuối tại Ghana. Dữ liệu cho thấy thuốc DHA-PPQ trên PNMT cho hiệu lực cao và rất an toàn, dung nạp tốt. Thử nghiệm này sau đó cũng theo dõi về nồng độ hemoglobine của mẹ vào thời điểm ngày D₂₈ và D₄₂, tỷ lệ bất thường bẩm sinh và sinh non với độ tin cậy 95% không có sinh ra hay bất thường trên phương diện huyết học. Các số liệu nghiên cứu trên cũng phù hợp với các nghiên cứu tại nhiều điểm sentinel ở Bình Phước, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị, Đăk Nông, Đăk Lăk (Tạ Thị Tĩnh và cs., 2012; Bùi Quang Phúc và cs., 2013; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2013, 2014) cho hiệu lực thuốc cao, dung nạp thuốc tốt và đặc biệt chưa phát hiện trường hợp nào biểu hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng.

Biến có bất lợi của thuốc chloroquin khi điều trị sốt rét do Plasmodium vivax

Sốt rét P. vivax hiện đang đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới, hầu hết số ca này từ Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ. Với phác đồ chloroquin tổng liều 25mg/kg, liệu trình 3 ngày, theo dõi các AEs, đặc biệt trong tuần đầu trên bệnh nhân. Số liệu cho thấy bệnh nhân chỉ biểu hiện một số dấu chứng thoáng qua không cần can thiệp y tế hoặc gián đoạn uống thuốc đủ liệu trình. Tại điểm nghiên cứu Quảng Trị, có 1 ca biểu hiện buồn nôn (1,79%), 2 bệnh nhân có biểu hiện đau bụng dạng sôi bụng, hoặc đau bụng dạng co thắt (3,58%) và 1 ca biểu hiện ngứa ngoài da, nổi mẩn sau một ngày tự hết (1,79%).

Tại điểm nghiên cứu Gia Lai, bệnh nhân biểu hiện triệu chứng nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt nhưng sau đó vẫn nhìn rõ một vật, buồn nôn với tỷ lệ như nhau (3,22%), và 1 ca xuất hiện phát ban đỏ trên da (1,61%) và có ngứa. Tại điểm nghiên cứu Ninh Thuận, số bệnh nhân có biểu hiện tác dụng ngoại ý nhức đầu, chóng mặt, ngứa đỏ da với tỷ lệ như nhau (2,13%) và có 2 bệnh nhân uống thuốc vào có cảm giác buồn nôn. Thời gian xuất hiện các triệu chứng này cùng lúc và biểu hiện song hành, tương tựvới các triệu chứng của bệnh sốt rét, nên ở đây một số triệu chứng chỉ nghi ngờ là tác dụng ngoại ý và sau khi dừng thuốc thời gian bệnh nhân không còn biểu hiện nữa. Thời điểm xuất hiện các triệu chứng đó thường rơi vào các thời điểm các ngày uống thuốc CQ (D₀ - D₃) hoặc sau đó một ngày.

So sánh với các nghiên cứu trong và ngoài nước cũng dùng phác đồ CQ, liệu trình 3 ngày, trên lâm sàng ghi nhận 3,13% có biểu hiện buồn nôn, nhưng không nôn. Sau khi cho uống thuốc xong nghỉ ngơi theo dõi gần 1 giờ không thấy dấu hiệu nào khác; 1.56% trường hợp có biểu hiện nổi mẩn đỏ và ngứa nhưng chỉ thoáng qua và không cần can thiệp y tế hoặc phải tạm dừng điều trị. Nghiên cứu này cũng phù hợp với các triệu chứng của các tác giả ghi nhận trên y văn và thời điểm xuất hiện cũng vậy (Nandy A, Addy M., 2003; Vinetz JM và cs., 2006; Guthmann JP và cs., 2008). Các triệu chứng nghiêm trọng khác trong y văn từng mô tả như chán ăn, tiêu chảy, phát ban ngứa nghiêm trọng, rụng tóc, rối loạn thính giác, xuất huyết dạng mảng, hội chứng Stevens-Johnson, đau cơ, nước tiểu đen, đau thượng vị, vàng da, vàng mắt, sốt cao, rối loạn tâm thần, thay đổi hành vi, co giật, khó thở, nhịp tim nhanh, phù mặt, phù chân,…thì ở nghiên cứu này nhóm nghiên cứu chưa phát hiện có trường hợp nào.

Một số biến cố bất lợi mới do thuốc sốt rét qua nghiên cứu và tổng hợp y văn 2012-2014

Rối loạn dạ dày ruột và tán huyết do thuốc primaquine phosphate

Do phần lớn các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng các thuốc SR trong điều trị P. falciparum và P. vivax đều được chỉ định dùng primaquin (PRQ) chỉ sau khi liệu trình theo dõi 28/ 42 ngày kết thúc và xét nghiệm lại còn giao bào Plasmodium spp. Hơn nữa, các bệnh nhân nằm viện vì sốt rét do P. falciparum và P. vivax thường chỉ nằm viện đến khi cắt sốt và sạch ký sinh trùng trong 3 ngày đầu là xin ra viện, nên việc uống primaquin sau đó phải được nhân viên y tế cấp và hướng dẫn về nhà dùng. Vì hai lý do trên, nên các dữ liệu ADRs của primaquin thường không thể phát hiên ghi nhận các ADRs trong thời gian đó từ phía bệnh nhân (uống ở nhà).

Hình 1. Cơ chế dẫn đến tán huyết trên cơ địa bệnh nhân thiếu men G6PDH

Thời gian, gần đây các dữ liệu y văn tổng hợp các báo cáo riêng lẻ về AEs trên bệnh nhân mà các chuyên gia gởi về từ các đơn vị theo dõi dược cảnh giác (pharmacovigilance system) gồm có bệnh nhân dùng primaquin liệu trình theo khuyến cáo 1 ngày (đối với P. falciparum, P. malariae, P. knowlesi) hoặc 14 ngày (đối với P. vivax). Thường gặp nhất là đau dạ dày, buồn nôn, nôn mửa, nước tiểu sậm màu hoặc đen, chán ăn, da xanh, vọp bẻ. Ít gặp hơn là móng tay, da, môi giảm hồng nhạt, khó thở, nhức đầu và chóng mặt. Hiếm khi gặp sốt, đau họng và rối loạn tim mạch. Nếu liều kéo dài, liệu có thể dẫn đến rối loạn tiêu hóa, gây hiện tượng metHb với tình trạng cyanosis hoặc tán huyết trên đối tượng vốn đang thiếu men G6PDH.

Hiện tại, không riêng ở Việt Nam mà nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới đều cho thấy tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KSTSR đang có sự dịch chuyển cao so với các loài khác trước đây nên nguy cơ dùng thuốc trên bệnh nhân, liệu trình dài ngày có thể có cơ hội nhận ra nhiều ADRs hơn.

Một loại thuốc mới có tên Tafenoquin thuộc nhóm 8-aminoquinolein, một đồng phân của primaquin, công thức phân tử 8-(4–amino-1-methylbutyl) amino-2,6-dimethoxhy-4 methyl-5-(3-trifluoromethylphenoxy) quinoline succinate), thuốc tác động thông qua cơ chế tích tụ thuốc trong khoang không bào của ký sinh trùng, gây khử động heme, ức chế hình thành hemozoine có thể là ứng cử viên thay thế primaquin nếu bị kháng. Do vậy, việc nghiên cứu cần phải đánh giá tổng thể về độc tính và tính dung nạp thuốc mới này.

Rối loạn dẫn truyền trên tim mạch do thuốc phối hợp dihydroartemisinin plus piperaquin

Với thành phần hoạt chất phối hợp như trên, hiện tại nhiều quốc gia có các biệt dược khác nhau & chế phẩm công thức liều lượng khác nhau để đáp ứng dùng cho cả bệnh nhân trẻ em và người lớn như Euratesim, Duo-Cotexcin, Artekin, Arterakin và CV-Artecan. Qua đánh giá về các AEs chuyên sâu từ đa trung gần đây cho biết có một số biến cố trên cơ quan tim mạch qua theo dõi điện tâm đồ thấy khoảng QTc là một biến số quan trọng và rất nhạy khi dùng thuốc, phần lớn thay đổi kéo dài QTc không có triệu chứng lâm sàng, xảy ra khi bệnh nhân dùng thuốc với nước mà không có thức ăn. Tỷ lệ xuất hiện khoảng QTc dài (5,4%) trong ngày D₂ và chấm hết ở D₇ sau khi dùng thuốc.

Điều này, gợi ý rằng trên các bệnh nhân nằm việc, nhất là bệnh nhân lớn tuổi có bệnh lý nền tim mạch thì nên theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc DHA-PPQ điều trị bệnh nhân nhiễm P. falciparum hoặc nhiễm phối hợp có P. falciaprum đồng thời là cần thiết và nhằm chăm sóc toàn diện cho ca bệnh.

Thiếu máu do tan máu muộn sau dùng thuốc artesunat dạng tiêm

Từ các bằng chứng thiếu máu tan máu trên gần 30 hồ sơ, bệnh án và kết quả xét nghiệm qua hồi cứu tại các bệnh viện tỉnh, bệnh viện đa khoa trung ương ở Quảng Bình, Đăk Lăk, cùng nghiên cứu tiến cứu một số bệnh án tiến điều trị bằng artesunat tiêm tại Đà Nẵng, Phú Yên và Bình Định cho thấy một tỷ lệ khoảng 5% số ca bệnh có hiện tượng thiếu máu do tan máu xảy ra muộn vào thời điểm từ ngày D₄ - D₇ sau điều trị liệu trình artesunat lọ theo liều chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2010) và phác đồ Bộ Y tế (2013). Đối chiếu với y văn và cập nhật thông tin từ Tổ chức Y tế thế giới cho thấy rất nhiều ca bệnh qua nghiên cứu đa trung tâm xảy ra tương tự. Về nguyên nhân đến nay vẫn chưa sáng tỏ, song các tác giả đưa ra giả thuyết hồng cầu bị ký sinh thường sau khi dùng thuốc sẽ bị phá hủy sớm hơn so với các hồng cầu khác do bị sẹo có thể sau điều trị artesunat, giảm sức bền màng hồng cầu được chứng minh là phù hợp. Hơn nữa, các hồng cầu nhiễm thường có khiếm khuyết sau khi dùng artesunat, một phần bị chôn vùi trong lách, một phần giảm tuổi thọ hồng cầu từ 7 - 21 ngày so với các hồng cầu bình thường, nên dẫn đến thiếu máu do tan máu muộn là có cơ sở. Song, cân nhắc giữa lợi ích cứu sống bệnh nhân SRAT do P. falciparum bởi artesunat luôn luôn lớn hơn nguy cơ thiếu máu tan máu muộn do artesunat, nên việc chỉ định thuốc này là cần thiết và có chế độ theo dõi thận trọng.

Hình 2. Hồng cầu bị ký sinh bởi KSTSR Ảnh: Patrick Lane, ScEYEnce Studios

Hình 3. KSTSR bị giết bởi artesunat được loại bỏ bởi lách, dẫn đến lượng hồng cầu nhiễm giảm đi tuổi thọ từ 7-21 ngày

Về mặt thuật ngữ, hiện một số tác giả (Christian Burri và cs., 2014; Paul M. Arguin và cs., 2014; M. M. Paczkowski và cs., 2014) đã nghiên cứu và đề xuất các thuật ngữ liên quan đến thiếu máu do tan máu muộn trong thời gian gần đây như Post-Artesunat Delayed Hemolysis (PADH), Delayed Haemolytic Anaemia following treatment with Injectable Artesunat (DHAIA), Delayed Hemolysis after Parenteral Artesunat Therapy (DHPAT) nhưng ý nghĩa các thuật ngữ tương tự nhau.

Kết luận

Các biến cố bất lợi xảy ra được phát hiện trong các nghiên cứu đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc cho thấy một tỷ lệ thấp các AEs khi dùng các thuốc sốt rét đơn trị liệu và thuốc phối hợp ACTs, các dấu AEs này chỉ biểu hiện mức độ nhẹ và thoáng qua, không cần dừng thuốc hoặc can thiệp sơ cấp cứu. Tất cả số liệu góp phần vào cơ sở dữ liệu AEs thuốc sốt rét ở Việt Nam, đặc biệt cần có hệ thống dược cảnh giác để đảm bảo tính an toàn, nhất là khi triển khai sử dụng rộng rãi các thuốc ACTs.

EVALUATION OF THE ADVERSE EVENTS OF SOME ANTIMALARIAL DRUGS IN

CLINICAL TRIALS AT MULTICENTERS IN CENTRAL HIGHLAND OF VIETNAM

Huynh Hong Quang, Trieu Nguyen Trung

ABSTRACT

Backgrounds: Adverse events (AEs) is an important factor, may contribute to life-threatening outcomes of therapy during management of infectious diseases, including of malaria, but poor AEs reporting. This study was undertaken to profile the proportion of each AEs of some antimalarial medicines, including ACTs.

Methods: With clinical trials, the study was carried out to evaluate the incidence of adverse reactions to each antimalarial monotherapy and combinations drugs among patients from 6 sentinel sites in Central Highland of Vietnam by available questionnaires in case record forms.

Results: From 2009 to 2014, total of 422 of uncomplicated falciparum malaria case were treated by artesunat monotherapy, Artequick-primaquin, Artesunat-Amodiaquin, Dihydroartemisinin-Piperaquin and 165 of vivax malaria case were treated by chloroquin regimen from 6 sentinel sites in Central highland, Vietnam. Most of AEs were low proportion during first three days, around 5%, mild without medical aid supports such as headache, dizziness, abdomen pain, skin rash, nausea, vision and digestive disturbance.

Conclusions: These results illustrates the low reporting of AEs to antimalarial drugs in general and ACTs in particular. Overall these data were contributed in the AEs database in Vietnam, especially pharmacovigilance systems is vital to ensure safe and wide-scale up of ACTs deployment.

Key words: Adverse drug reactions, Artemisinin based-combination therapies, chloroquin

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Các nội dung khác »

---

• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (Phần 2-Hết) (06/05/2024)
• Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống & sốt rét ác tính, nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị (04/05/2024)
• Lộ trình phát triển và đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới về phát triển lâm sàng vắc xin sốt rét (28/03/2024)
• Những điểm mới của phác đồ điều trị sốt rét năm 2023 của Bộ Y tế (30/11/2023)
• Thiếu hoạt độ G6PD trên hồng cầu của bệnh nhân sốt rét do nhiễm Plasmodium vivax và Plasmodium ovale : Một rào cản kỹ thuật trong lộ trình tiến tới loại trừ sốt rét (10/11/2023)
• Biện pháp phòng chống kháng thuốc sốt rét trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông mở rộng và tại miền Trung-Tây Nguyên (23/06/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (03/04/2023)
• Phần 3. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (09/02/2023)
• Phần 2. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (07/02/2023)
• Phần 1. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (06/02/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật_Phần 2 (27/01/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật _Phần 1 (25/01/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (09/01/2023)
• Thuốc Kozenis (tafenoquine) đã được TGA Úc phê duyệt điều trị tiệt căn sốt rét P. vivax (07/04/2022)
• Cập nhật về tác động của COVID-19 lên hệ thần kinh (21/03/2022)