Biệt dược: Lariam, Eloquine, Mephaquine, Meflam.
Dạng thuốc và hàm lượng: viên nén 250mg, trong đó 250mg base tương ứng 274mg Mefloquine hydrochloride
Nguồn gốc và cấu trúc hoá học: Năm 1981, sau những công tác của việc chọn lọc của Viện nghiên cứu quân đội Walter Reed, thuộc bộ Quốc phòng Mỹ cùng hãng Hoffman Laroche thực hiện trên 250.000 phân tử mefloquine (WR142490), tổng hợp năm 1971 và đưa ra thương phẩm bán rộng rãi (lariam, Hoffman, La Roche 9 Ro 21. 5998) và mọi nghiên cứu lâm sàng đều được tiến hành và giám sát của Tổ chức Y tế thế giới (OMS).
Mefloquine thuộc nhóm arylamino-alcool méthanol được xếp vào dòng 4-quinoléine méthanol (DL erythro anpha-2-piperidyl - 2, 8 bis (triflurométhyle) 4-quinoléin méthanol hydrochloride) và có cấu trúc giống quinine nhưng khác nhau về dược động học. Hiện nay thuốc được bán dưới dạng viên 50 mg và 250 mg méfloquine kiềm.
Dược lý học và độc tính học:
Thuốc có hiệu lực diệt thể vô tính trong hồng cầu của các KSTSR kể cả KSTSR kháng thuốc kháng thuốc nhưng không diệt giao bào của P.falciparum. Tuy nhiên, ở vùng Đông Nam á cũng có chủng P.falciparum kháng mefloquine
Dược động học và chuyển hoá:
-Thuốc được hấp thu nhanh gần 50% sau khi uống 30 phút đến 2 giờ, thời gian đạt nồng độ cao nhất là 13 ± 1,3 giờ hoặc 16,5 ± 2,6 giờ sau khi uống 500 mg hay 250 mg.
-Nồng độ hấp thụ sau khi đã uống1g thì sau 4 giờ nồng độ trong huyết tương vượt quá 100 ug/l và thấy chất giáng hoá chính ở huyết tương nghĩa là chất này không còn tác dụng, tỷ lệ này đủ để làm ngưng P.falciparum phát triển trên nuôi cấy, còn tăng lên 48-72 giờ sau rồi mới hạ xuống những tuần tiếp theo.  |
| Thử nghiệm đánh giá thuốc tại thực địa |
-Cầu nối protéine-huyết tương quan trọng (93% invitro), thể tích khuyếch tán lớn (trung bình 20l/ kg) chứng tỏ thuốc có nồng độ cao trong tế bào (trên invitro thì nồng độ trong hồng cầu gấp đôi trong huyết tương) sau khi thuốc gắn dể dàng đến phổi và gan, tổ chức lympho bào.
-Thuốc thải trừ chậm chủ yếu qua mật với thời gian bán huỷ từ 14-20 ngày, thời gian bán huỷ trong huyết tương là 21,4 ngày (15-33 ngày) và thay đổi tuỳ theo từng người cũng có một số dữ liệu là (6-33 ngày) nhưng không liên quan đến liều thuốc uống. Trong ống nghiệm những nồng độ diệt KST vẫn còn tồn tại sau 30 ngày với liều duy nhất là 1000 mg. Trên 5 chất chuyển hoá phân lập ở chuột, thì có 2 chất tỏ ra vô hiệu; méfloquine thải qua nước tiểu rất ít và không thay đổi (1,5 - 8,5% trong thời gian 1 tháng).
-Không kết hợp méfloquine với thuốc quinine.
Tương tác thuốc:
-Khi phối hợp với các thuốc chẹn beta (béta blocker) có thể xảy ra nguy cơ làm chậm nhịp tim; không phối hợp mefloquine với các thuốc sốt rét khác như QNN, quinidine; nếu phải dùng mefloquine để thay thế các thuốc trên thì phải cách nhau ít nhất 12 giờ.
-Mefloquine làm giảm lượng natri valproat (hoặcValpromide) trong huyết tương do làm tăng valproate và có thể gây co giật và cũng chính méfloquine cũng có thểgây co giật.
-Có thể có tương tác giữa thuốc chống đông với méfloquine như vitamine K: tăng nguy cơ chảy máu hoặc tương tác méfloquine.
-Thuốc điều trị đaí đường có thể choáng do hạ đường huyết.
Đặc tính chống KSTSR và cơ chế tác dụng:
Trên thực nghiệm cho chuột, khỉ và cả trên người thì được ghi nhận đây là chất diệt thể phân liệt trong hồng cầu của P.falciparum rất tốt, nhất là với loại P.falciparum kháng thuốc chloroquine và pyrimethamine. Ngược lại nó bất lực với các thể trong mô và thể hữu tính của KSTSR, và cách tác động của méfloquine cũng chưa rõ ràng, Một số tác giả cho rằng có mối liên quan giữa KST và ADN. Về vi thể đã thấy những thể vô tính ngừng trưởng thành và tổn thương tế bào tương tự như do quinine gây ra.
Độc tính và những tác dụng không mong muốn cho súc vật thực nghiệm: LD50, cho chuột uống một lần 773 mg/ kg khi mà liều 100% chưa khỏi hẳn là 40 mg/ kg, không thấy ghi nhận độc tính với liều 5mg /kg/ ngày trong 2 năm, nhưng tổn thương hồi phục của mào tinh đã đạt được với những liều từ 20-50mg/ kg/ ngày trong 90 ngày. Trên súc vật (khỉ, chó) không thấy để lại những tổn thương này. Điều trị dài hạn 2 năm cho chuột cống gây tổn thương võng mạc và bộ phận sinh dục, nhưng không hề gây quái thai, ung thư hay hiệu ứng gây độc.
Thử nghiệm trên lâm sàng:
Từ năm 1972 thuốc đã dùng trên lâm sàng cho hơn 1000 bệnh nhân nam, nữ, người lớn và trẻ em, da trắng và da đen, người Á Đông và Brazil, bán miễn dịch hay không miễn dịch (semi hay Non-immunee), đa phần bệnh nhân này đã kháng thuốc CHL hay đa kháng thuốc từ trước.
-Trên những bệnh nhân không miễn dịch, thường thất bại với những liều thuốc £ 1g, trong khi những bệnh nhân dùng liều 1,5 g thì hoàn toàn khỏi bệnh.
-Trên những bệnh nhân bán miễn dịch, liều thuốc thay đổi từ 0,5 -1,5g. trong đó 115 bệnh nhân dùng liều < 1g (0,5-0,75 g) có 5 ca chuyển nặng trong thời gian từ ngày thứ 14-32; 215 bệnh nhân dùng liều 2g thì chuyến nặng là 3 ca và thời gian chuyển nặng là ngày thứ 19th, 28, 49. Cuối cùng dùng liều 1,5 g cho 108 người, trong đó 35 người cho dùng liều >2g QNN(0,25g, 12 ´ 4 ngày) thì 105 người khỏi hẳn.  |
| Chuyên gia hãng thuốc Sanofi và lãnh đạo Viện thảo luận phương pháp nghiên cứu dược động học thuốc chống sốt rét. |
-Những trẻ em bán miễn dịch điều khỏi hẳn với liều 25 mg/ kg ở Gabon, Châu Phi (9 ca); với liều 20 hay 30 mg/ kg thì khỏi hẳn (Myanma).Tại bệnh viện ở Paris, 45 ca sốt rét do P.falciparum được điều trị với liều từ 1-2g khiến cho liều hiệu nghiệm dể dung nạp nhất và đưa ra quy định: lần đầu tiên dùng 750 mg (3 viên), lần thứ hai 500 mg, 8 giờ sau và nếu bệnh nhân nặng trên 60 kg thì dùng liều thứ 3: 250 mg sau liều thứ hai từ 6-8 giờ: tổng cộng 0,5 -1,25 g trong 24 giờ (khoảng 25 mg/ kg) đến ngày thứ 3 thì hết sốt (2,67 ± 1,30), sạch KSTSR trong máu từ ngày thứ 3 và thứ 4 (3,36 ± 1,26). Một bệnh nhân duy nhất dùng liều 1g đã tái phát vào ngày thứ 40.
Dự phòng: ở Thailand, 487 người dùng mefloquine với liều 180-360 mg, 7 hay 15 mg/ ngày một lần trong 6,5 tháng. Kiểm tra 3 tháng sau khi ngưng thuốc, chỉ số P.falciparum là 0,62% so với 53% thuộc nhóm chứng. Tại Gabon, 61 trẻ em dùng liều duy nhất là 25 mg/ kg 2 lần cách nhau 30 ngày chỉ số Plasmodium của nhóm này giảm từ 39% xuống còn 1,6% ở ngày thứ 30. Với liều dự phòng thường không thấy tác dụng phụ nào đáng kể,song một số ít bệnh nhân có biểu hiện nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng.
Sự tác động của thuốc trên các Plasmodium khác: Mefloquin còn hiệu nghiệm đối với các Plasmodium khác: với liều từ 400-1000 mg đã được dùng cho những cơn sốt rét do P.vivax nhưng tái phát đã xuất hiện vào những ngày thứ 14th, 24th (400 mg) và ngày 68 (1000 mg) trong điều trị 11 ca (6 trường hợp P.vivax, 5 trường hợp P.ovale) với những liều từ 500 mg đến 1,35 g, cắt sốt sau 3-4 ngày và sạch KST từ ngày 3-5; sự phòng bệnh cho dùng 250 mg mỗi tuần là đủ nhưng cách nhau xa hơn thì cơn sốt lại xuất hiện.
Tính kháng của mefloquine: đã thực hiện trên súc vật và trong ống nghiệm với những nồng độ tăng dần của thuốc. Merkli và Peters đã thành công sau nhiều gây nhiễm P.Berghei cho loài gặm nhấm, trong môi trường nuôi cấy liên tục, một chủng P.falciparum kém đáp ứng thuốc16 lần trong 3 tháng. Song những thực nghiệm này nên được tiến hành nghiên cứu tiếp tục để có những giá trị đích thực hơn. TạiThailand, loại kháng RII trên một bệnh nhân dùng 1500 mg và tại Đan Mạch trên một bệnh nhân du lịch từ Tanzania trở về có một chủng kháng thuốc loại RI đã được thông báo.
Sự kháng thuốc cũng đã được báo cáo ở mức độ thấp trong Đông Nam á và một vàinơi ở châu Phi, Nam Mỹ, Trung Đông, dọc theo biên giới Thái- Myanmar, Thái- Cambodia, song tỷ lệ kháng thuốc khoảng 30-60% (theo thông tin Current medical diagnosis and treatment 2002)
Tác động thứ phát: thông thường hay gặp là chóng mặt (20-80%), buồn nôn (20-47%), nôn (10-18%) và tiêu chảy (2-26%); nhức đầu cũng thường thấy thực ra do cơn sốt rét hơn là do thuốc.
-Những triệu chứng này xuất hiện vài giờ sau khi uống thuốc, tồn tại trong 24-36 giờ và mất đi trước ngày thứ 4.
-Với liều > 1000 mg uống một lần, hậu quả của thuốc thường do liều lượng và các tác giả ghi nhận tỷ lệ này còn cao hơn các tác động thứ phát. Trong lô bệnh nhân nghiên cứu, khi dùng liều 1,25-1,5g rải đều trong 24 giờ thì khoảng 20% số cas có tác động thứ phát.
-Một số tác động hiếm gặp hơn là chậm nhịp xoang 18% (Zambiae) và 6,8% (Thailand) nhưng không thấy có sự thay đổi trên ECG và đặc biệt thiếu máu, xuất hiện myoglobine máu.
-Với những cas điều trị liều 500 mg đến 2000 mg, dẫn đến các rối loạn thần kinh-tâm thần (5 ca trong tuần thứ 2). Trong đó, 13 bệnh nhân bị giảm men G-6-PDH đã được điều trị tại Thailand, không thấy xảy ra vấn đề gì cả.
-Nhìn chung, dung nạp thuốc rất tốt cho mọi liều lượng, kinh nghiệm cho thấy là nên chia liều 1000 mg làm 2-3 lần thì tác dụng phụ nôn và buồn nôn chỉ thấy 20% so với bệnh nhân dùng một lần thì lên đến 50%.
Chỉ định: Méfloquine diệt rất mạnh các thể vô tính trong hồng cầu của P..falciparum nhạy hoặc kháng CHL và/hoặc SUL/ PYR phối hơp.
-Tuy nhiên, với 5 ca có cơn sốt rét nặng ngại đe doạ ác tính nên đã dùng thêm QNN,đó là hạn chế của việc sử dụng thuốc hơn là không tin vào hiệu nghiệm của thuốc đối với chủng KST: trên người, cho thấy KST tiếp tục trưởng thành và không thấy KST giảm hay tăng trong máu; ở thời gian 16 giờ sau khi dùng thuốc.
-Trong những cơn sốt không biến chứng, 97,5% - 100% số ca khỏi hẳn với liều ³ 100 mg trên những bệnh nhân bán miễn dịch, hoặc 1250 mg hoặc 1500 mg (tuỳ theo cân nặng) trên những bệnh nhân vô miễn dịch (non-immunized), 20-30 mg/ kg trên trẻ em bán miễn. Mefloquine cũng rất hiệu nghiệm đối với cơn sốt do P.vivax và P.ovale, nhưng thực nghiệm cho thấy thuốc này không diệt được thể phân liệt (Schizontes) và giao bào (gamétocyte).
Chống chỉ định:
-Theo các nghiên cứu của các tác giả thì không có chống chỉ định nào sau khi đã qua thử nghiệm. Tuy nhiên; phải cẩn thận như các thuốc mới, đối với phụ nữ có thai hoặc nghi có thai tuy thực nghiệm trên súc vật không độc cho thai. Trong những vùng kháng CHL rất mạnh, nguy cơ này cần cân nhắc trước nguy cơ thực sự của sốt rét do P. falciparum. Không dùng cho bệnh nhân tâm thần, động kinh, có tiền sử nhạy cảm với méfloquine hoặc các chất có cấu trúc liên quan như chloroquine, quinine, quinidine, người suy gan, thận nghiêm trọng hoặc những người đang vận hành máy móc.
-Chống chỉ định việc sử dụng thuốc chống co giật đặc biệt nhóm có acide valproic và divalproex sodium với méfloquine vì nguy cơ xuất hiện cơn động kinh do tăng chuyến hoá của acide valproic và do tác dụng gây co giật của méfloquine.
-Gần đây CDC đã khuyên méfloquine có thể sử dụng trong thời gian mang thai. Tuy nhiên, Trong 3 tháng đầu nếu dùng nên cân nhắc giữa lợi và hại (risk-benefit assessment).
Thời gian bán huỷ thuốc kéo dài, tối đa 33 ngày (trung bình 21 ngày) nhưng tài liệu của WHO/ CDC/ RBM thì thời gian bán huỷ từ 10-40 ngày và thời gian này ngắn hơn ở phụ nữ và trẻ em, dể gây kháng thuốc tiềm tàng, đặc biệt những nơi có mức độ lan truyền sốt rét mạnh.
Điều trị: không phân biệt giới tính hay chủng tộc; liều dùng như sau:
Trong SR do P.falciparum không biến chứng:
+ Người lớn bán miễn: 1000 mg; ngưòi lớn vô miễn thì 1250 mg hay 1500 mg ( >60 kg) chia làm 2-3 lần cách nhau 8 giờ, lần đầu không được quá 750 mg (3 viên).
+ Trẻ em dưới 12 tuổi: 20 mg/ kg uống một lần duy nhất. Cách dùng này nhằm làm giảm tác động thứ phát và giữ được lợi thế thuốc méfloquine là điều trị duy nhất trong một ngày.
Trong SR nặng và ác tính:
Tốt nhất là nên tiêm tĩnh mạch quinine, hoặc artesunate lọ trong những ngày đầu, sau đó phối hợp thuốc như phát đồ của Bộ Y tế ban hành, kèm theo QĐ số 3577/2000/QĐ-BYT ngày 13/10/ 2000 của Bộ trưởng BYT: ngày 1, ngày 2, ngày 3 dùng ART hay AS liều người lớn 4:2:2 viên,sau đó cũng trong ngày 3 dùng thêm 3 viên méfloquine (trẻ em theo bảng phân liều lượng cho sẵn).
Các KSTSR khác: đều dể điều trị bằng thuốc 4 amino quinolein, cho nên không cần thiết phải dùng đến thuốc méfloquine, mà còn nguy hiểm cho sự hiệu nghiệm sau này của thuốc méfloquine, vốn tác động tốt với liều 500 mg hoặc liều 1000 mg uống làm 1-2 lần.
Liều lượng thuốc theo who/cdc/rbm/2001- report of a who informal consultation:
Số lượng thuốc dùng |
| | 15 mg/kg base | 25 mg/kg base |
Cân nặng | Tuổi (năm) | Liều duy nhất | Liều 1 | Liều 2 |
< 5 | < 3 tháng | Không sử dụng | Không sử dụng |
5-6 | 3 tháng | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
7-8 | 4-7 tháng | 0.50 | 0.50 | 0.25 |
9-12 | 8-23 tháng | 0.75 | 0.75 | 0.50 |
13-16 | 2-3 | 1.00 | 1.00 | 0.50 |
17-24 | 4-7 | 1.50 | 1.50 | 1.00 |
25-35 | 8-10 | 2.00 | 2.00 | 1.50 |
36-50 | 11-13 | 3.00 | 3.00 | 2.00 |
51-59 | 14-15 | 3.50 | 3.50 | 2.00 |
60+ | 15+ | 4.00 | 4.00 | 2.00 |
Theo hướng dẫn mới của Bộ y tế (năm 2003) - viên mefloquine 250mg
Tuổi | Liều uống 1 lần trong tuần |
3-23 tháng | 1/4 viên |
2-7 tuổi | 1/2 viên |
8-14 tuổi | 3/4 viên |
Trên 14 tuổi | 1 viên |
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế (1997)
§Người lớn: 15mg/kg, uống một lần, tối đa 20 mg/kg chia 2 lần.
§Trẻ em: 31-45 kg: 3/4liều người lớn;
20-30 kg: 1/2liều người lớn;
15-19 kg: 1/4liều người lớn;
Tác dụng không mong muốn:
-Thường gặp: chóng mặt, nhức đầu, chậm nhịp xoang, cảm giáo không vững, buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, đau bụng; ngứa khó chịu.
-Hiếm gặp: đau cơ, rụng tóc, chứng tăng bạch cầu, hồng cầu, giảm lượng tiểu cầu; đánh trống ngực, mạch không ổn định, ngoại tâm thu, block nhĩ thất (Block A-V); rối loạn thị giác, co giật, lú lẫn; hội chứng Steven-Johnsons, ban đỏ đa dạng,mề đay.
-Tác dụng phụ về thần kinh hiện tại đang là vấn đề nóng và tiếp tục tranh cãi.
Điều trị dự phòng:
-Méfloquine có tác dụng tốt cho những vùng có nguy cơ cao, đa kháng; với liều hàng tuần cho những người vô miễn (một viên 250 mg hoặc 5-7,5 mg/ kg cho trẻ em) dùng 15 ngày một lần (hay hằng tháng) cho những người bán miễn dịch (2-3 viên 250 mg hoặc liều 15-20 mg/kg ở trẻ em).
-Liều lượng thuốc dự phòng theo khuyến cáo của who/cdc/rbm/2001
( Reportof a WHO informal consultation).
Trọng lượng | Tuổi | Số viên thuốc / tuần |
< 5 | < 3 tháng | Không khuyến cáo |
5-12 | 3-23 tháng | 0.25 |
13-24 | 2-7 | 0.5 |
25-35 | 8-10 | 0.75 |
36-50 + | 11-14 + | 1 |
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam:
§Người lớn: tuần đầu uống 3 viên chia 3 ngày, sau đó uống 1 viên/ tuần vào một ngày cố định; Bắt đầu uống 2-3 tuần trước khi vsào vùng sốt rét, sau khi ra khỏi vùng sốt rét uống thêm 4 tuần nữa.
§Trẻ em: tuần đầu uống 1 liều điều trị chia 3 ngày, sau đó:
3-23 tháng: 1/4 viên /tuần.
2-7 tuổi: 1/2 viên /tuần.
8-13 tuổi: 3/4 viên /tuần.
14 tuổi: 1 viên /tuần
Chú ý: không dùng cho trẻ em dưới 3 tháng tuổi
Một số phát đồ thuốc phối hợp của Mefloquine:
qMefloquine phối hợp với thuốc Artemisine/ Artesunate:
Tuổi | Ngày 1 ART/AS | Ngày 2 ART/AS | Ngày 3 ART/AS | Ngày 3MEFLOQUIN |
<1tuổi 1- <5 tuổi 5- <12 tuổi 12-15 tuổi > 15 tuổi | 1 2 3 4 4 | 1/2viên 1 2 2 2 | 1/2viên 1 2 2 2 | 1/4viên 1/2viên 1 2 3 |
Chú ý trong công thức của viên mefloquine được bào chế ở Mỹ chứa 250 mg muối (= 228 mg base). Tuy nhiên, ở Canada và một số quốc gia khác thì viên thuốc này chứa 274 mg muối (=250mg base). Thuốc mefloquine không nên dùng khi đói và nên uống với nhiều nước.