I. Artemisinine:
1. Dạng thuốc và hàm lượng:
viên nhộng 250 mg, viên nén 250 mg.
2. Dược lý và cơ chế tác dụng:
Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu, kể cả KSTSR kháng thuốc. Đây là thuốc sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxide rất quan trọng trong tác dụng của thuốc. Trong công thức của Artémisine, khi cầu Peroxyt bị khử, ta được Desoxyartemisinine mất hoạt tính, vậy vòng chứa cầu peroxyte rất cần cho tác dụng của thuốc chống sốt rét của cây thanh hao hoa vàng, Sesquiterpen lactone nếu mất cầu peroxyt sẽ mất tác dụng trên KSTSR. Thuốc có tác dụng trực tiếp và nhanh trên Plasmodium. Trên chuột nhắt trắng nếu nhiễm P.bergei thì trên lâm sàng cho thấy tính kháng cheo giữa ART và Chloroquine. Thuốc cũng có tác dụng nhanh trên thể phân liệt (Schizontes) và thải Plasmodium ra khỏi hồng câù sau 24 giờ.
So sánh nồng độ của Artemisinine trong huyết tương máu tĩnh mạch, máu ngoại vi và trong nước bọt, kết quả cho thấy: nồng độ Artemisinine trong huyết tương máu ngoại vi có mối tương quan với huyết tương máu tĩnh mạch (r2 = 0,92). Tỷ số nồng độ Artemisinine theo đường máu ngoại vi/đường tĩnh mạch khác nhau có ý nghĩa thống kê ở thời điểm lấy mẫu 30 và 60 phút sau khi uống thuốc, điều này chỉ ra rằng có sự khác nhau của nồng độ thuốc ở hai đường lấy mẫu là động mạch và tĩnh mạch. Phần Artemisinine không kết dính proteine trong huyết tương trung bình là 0,14 (SD = 0,03)và phụ thuốc vào nồng độ của thuốc đưa vào (114-1001 ng/ml). Nồng độ Artemisinine có mối tương quan voíư thuốc không kết dính trong máu ngoại vi (r2 = 0,85) so với nồng độ thuốc trong máu tĩnh mạch (r 2 = 0,77). Không có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong (AUC) giữa nước bọt, phần thuốc không kết dính trong máu tĩnh mạch và máu ngoại vi.
Nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện và so sánh dược động học của Artemisinine trên bệnh nhân sốt rét trẻ em và người lớn của nhóm nghiên cứu Toufigh Gordi, Trịnh ngọc Hải et al, 2000 cho thấy:
Nồng độ Artemisinine đo được trong huyết tương người tình nguyện khoẻ mạnh giảm nhanh theo thời gian lấy máu và nồng độ ở ngày thứ nhất cao hơn hẳn ngày thứ 5 sau khi dùng liều 500 mg/ ngày x 5 ngày (152,6 ± 25,1 ng/ ml so với 44,2 ± 15,8 ng/ml).
Thời gian bán thải của Artemisinine ngắn (2,0 ± 0,5 giờ), độ thải trừ là 321,0 ± 89,5 l/giờ và thể tích phân bố 1010 ± 345 lít.
Nồng độ trong huyết tương bệnh nhân sốt rét nhiễm P.falciparum chưa có biến chứng ở trẻ em và người lớn tương tự như người tình nguyện: nồng độ thuốc ở ngày thứ nhất cao hơn hẳn ngày thứ 5 sau khi dùng thuốc (nhóm trẻ em 144,1 ± 48,7 ng/ml so với 50,6 ± 19,6 ng/ml và nhóm người lớn: 153,0 ± 48,7 ng/ml so với 50,0 ± 19,6 ng/ml)
Thời gian bán thải của Artemisinine ở bệnh nhân sốt rét trẻ em ngắn hơn bệnh nhân người lớn (1,7 ± 0,4 giờ so với 2,1 ± 0,5 giờ), P < 0,05
Độ thải trừ của thuốc ở bệnh nhân trẻ em sốt rét nhanh hơn người lớn (417,7 ± 88,3 l/ giờ so với 329, 7 ± 100,9 l/ giờ) p < 0,05.
Thể tích phân bố của Artemisinine ở bệnh nhân sốt rét trẻ em lớn hơn so với người lớn (1366,2 ± 510,5 so với 1095,8 ± 479,8 l) P< 0,05.
Artemisinine không diệt được giao bào, không tác dụng đối kháng với PABA, nên sẽ có cơ chế khác với dẫn suất của sulfonilamides. Trước hết thuốc tác động trên màng tế bào KSTSR, làm thay đổi cấu trúc vi mô, hình thái của Ribosome, lưới nội bào của KSTSR cũng khác thường, ty lạp thể trương lên, liều cao làm ly giải màng hồng cầu. Trong hồng cầu người nhiễm P.falciparum, nồng độ Artemisinie cao vọt khác thường so với hồng cầu bình thường.
Nghiên cứu dược động học của Artemisinine phụ thuộc theo thời gian sau khi uống nhắc lại trên người tình nguyện, biểu hiện các thông số dược động học của thuốc phụ thuộc theo thời gian không bình thường trong phát đồ điều trị 7 ngày, mỗi ngày uống 500 mg Artemisinine. Nồng độ dưới đường cong (AUC) của Artemisinine trong huyết tương với thời gian giảm còn 34% (giá trị trung bình) ở ngày thứ 4 và tiếp tục giảm, ngay ở ngày thứ 7 còn 24% của các giá trị AUC thu được sau khi uống thuốc so với ngày đầu tiên. Nghiên cứu lại trên 7 người tình nguyện sau giai đoạn nghỉ uống thuốc 2 tuần cho thấy các giá trị AUC của Artemisinine hầu như trở lại bình thường như ngày đầu uống thuốc. điều này giải thích tính thuận nghịch của xu hướng phụ thuộc theo thời gian của thuốc. Kết quả cũng cho thấy thuốc thể hiện khả năng dung nạp tự cảm trong chuyển hoá thuốc rất lớn, qua giải thích trên cho thấy tại sao một số bệnh nhân khi điều trị với liều chuẩn, do nồng độ thuốc ở trong máu giai đoạn cuối của đợt điều trị thấp dưới nồng độ giới hạn để diệt KST, nên không thể diệt kí sinh trùng ở thời gian sau điều trị. Hơn nữa tác dụng tương tác giữa chuyển hoá thuốc vơí các thuốc khác trong điều trị phối hợp cũng bị ảnh hưởng theo.
Nhược điểm thuốc và dẫn xuất có tỷ lệ tái phát cao sau điều trị. Các kết quả nghiên cứu invivo theo tiêu chuẩn WHO và chỉ số phản ánh tình hình bệnh sốt rét trong giai đoạn 1992-2002, 1166 bệnh nhân trong các đánh giá in vivo được xếp thành các nhóm dùng thuốc đơn thuần, phối hợp dạng tự do hay phối hợp dạng cố định. Hiệu lực điều trị của nhóm thuốc này rất mạnh. Tái phát sớm khoảng 25,1% (CI 95%: 22,1-28,1), khi dùng đơn thuần, 14,2% (CI 95%: 11,2-17,2) khi phối hợp tự do và 3% (CI 95%: 2-4) khi phối hợp cố định (Triệu Nguyên Trung et al, 2003). Qua nghiên cứu dược động học trên tạp chí Pharm. Pharmacol. Lett.6 (1996) thì nồng độ của thuốc Artemisinin trong huyết tương thấp hơn có ý nghĩa thống kê sau khi điều trị 4-5 lần so voí ngày thứ nhất trong 9 bệnh nhân sốt rét thường. Giá trị trung bình nồng độ dưới đường cong ở ngày cuối điều trị khoảng 30% so với ngày 1. không có sự thay đổi đồng thời với thời gian bán thải của thuốc. Kết quả cho thấy có sự tương quan của thuốc làm tăng khả năng tự thải trừ bằng dung nạp tự ngẫu nhiên do chuyển hoá của các men gan và do Artemisinin được chiết qua gan là rất lớn sau khi uống thuốc. Trên tạp chí Clin.pharmacol. Ther. 63: 482-492, 1998) nghiên cứu dược động học và hiệu quả điều trị của Artemisinin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum bằng đường uống và đặt hậu môn thì kết quả cho thấy PCT như nhau, mặc dù nồng độ trong huyết tương của nhóm đặt hậu môn là thấp hơn, điều này gợi ý ngày đầu tiên uống Artemisinin không cần liều cao. Nồng độ Artemisinin giảm trong thời gian điều trị, khíên chúng ta không thể bỏ qua lý do có thể tái phát sớm. Nhược điểm khó đánh giá mà không thể tránh khỏi là chúng ta không thể phân biệt được các trường hợp tái phát hay một nhiễm mới, mà điều này chắc chắn xảy ra (Nguyễn Quốc Hưng et al, 2000), ở nước ta cũng như một số quốc gia trên thế giới đã áp dụng kĩ thuật PCR để phân biệt các trương hợp này, tuy nhiên giá xét nghiệm vẫn còn cao trong khingân sách y tế quốc gia còn hạn chế.
 |
Một trong những công đoạn chiết
Artesunat vad dẫn xuất của nó |
Gần đây người ta chứng minh cơ chế diệt Plasmodium trong hồng cầu của thuốc ART là do thuốc tạo được các gốc tự do (free radicals) của oxy trong cơ thể vật chủ. Những gốc tự do này tấn công vào các thành phần cơ bản trong tế bò Plasmodium làm chúng chết. Artemisinine thường xuyên nhả các dạng oxy hoạt động lấy từ các cầu nối peroxyte trong cấu trúc và chính các gốc tự do mới sinh này sẽ diệt KST. Plasmodium sẽ kháng artemisine khi tăng áp suất riêng phần của oxy. Các loại thuốc gây stress oxy như Miconazole, Doxorubicine sẽ làm tăng hiệu lực chống sốt rét của Artemisine nhưng Artemisine lại giảm tác dụng diệt plasmodium, nếu phối hợp với các loại “chất bẫy” các gốc tự do như catalase, Dithiothreitol, vitamine E,…Trên mang hồng cầu Artemisine, tạo ra sự peroxyte hoá các lipide và tạo được các lipoperoxyte và lại thấy các chát chống oxy hoá như vitamine C, Glutathione-khử có khả năng làm yếu đi tác dụng diệt Plasmodium của Artemisinie. Do vậy, có nhiều tác giả đề nghị liều lượng những chất chống oxy hoá trong chế độ dinh dưỡng của người bệnh dung Artemisinie để đạt được hiệu quả cao trong phòng và chữa bệnh sốt rét (ví dụ khẩu phần thiếu vitamine E làm tăng rõ rệt tác dụng của Artemisinie trên P.yoelii ).
Nghiên cứu Artemisinin kích thích sự chuyển hoá của Oméprazole trên cơ thể người cho thấy thuốc không ảnh hưởng hoạt tính của men CYP3A4, trong khi đó thì lại làm tăng hoạt tính của men CYP2C19. Thuốc Proguanil cũng được khám phá khả năng ảnh hưởngcủa men này khi cho14 người tình nguyện Việt Nam uống trước đó 1 tuần, sau đó5 ngày uống Artemisinine với liều 500 mg/ ngày. Nồng độ Proguanil trong huyết tương và chất chuyển hoá của nó là Cycloguanil và 4-Chlorophenylbiguanide được xác định bằng sắc kí lỏng cao áp thì cho thấy Proguanil bị chuyển hoá tăng lên trong thời gian dùng Artemisinine, kết quả giá trị AUC trong chất chuyển hoá Cycloguanil và4- chlorophenylbiguanide tăng lên 1,4 và 1,8 lần. Tỷ lệ thay đổi AUC của chất chuyển hoá với Proguanil gợi ý cho thấy khả năng kích thích của men CYP2C19 hoặc men khác như là những chất xúc tác (Michael Ashton, Trịnh Ngọc Hải et al, 2000). Xem xét thuốc Artémisinin kích thích chuyển hoá của Proguanil trên cơ thể người tình nguyện thì cho thấy có sự gia tăng kích thích hệ men Cytochrome C19 (CYP2C19) hoặc men khác như là những chất xúc tác.
3. Tương tác thuốc:
Có thể phối hợp thuốc Artémisinine với thuốc Méfloquine hay Tétracycline vì có hiệp đồng tác dụng. Không được dùng thuốc phối hợp với Chloroquine hay Pyriméthamine vì chúng có tính chất đối kháng.
Chú ý thuốc Omeprazole: thuốc Artemisinine- ngoài khả năng tự thải trừ nhanh, còn làm tăng khả năng thải trừ của Omeprazole khi dùng kết hợp. Sự thay đổi các thông số dược động học của Artemisinine là dothay đổi khả năng chuyển hoá mà đặc biệt là xảy ra ở gan bằng cách tăng khả năng hoạt động của CYP2C19 cũng như một số Isozyme khác trong chuyển hoá của Omeprazole trong cơ thể con người.
4. Thời gian bán huỷ:4-11 giờ ( DHA theo Artémether)
5. Chỉ định:
Điều trị sốt rét do P.falciparum, đặc biệt với sốt rét nặng, SRAT, Thuốc này còn được phối hợp với thuốc Méfloquine để điều trị sốt rét do P.falciparum ở những vùng đa kháng để giảm tái phát. Nhưng một nhược điểm phối hợp này là có nguy cơ kháng thuốc tiềm tàng do thời gian bán huỷ thuốc Méfloquine rất dài.
Vai trò dẫn suất Artemisinine với sốt rét do P.vivax: hiện tại ít sử dụng cho điều trị SR do P.vivax vì một lý do là Chloroquine vẫn còn rất hiệu quả với SR P.vivax tại Việt Nam và một số quốc gia có SRLH. Song, thực tế từ các đánh giá cho thấy rằng hiện tượng bộc phát KSTSR P.vivax ở máu ngoại vi trong quá trình theo dõi, đôi khi vào khoảng thời gian N7-N14, đặt vấn đề cũng cần phải tập trung đánh giá hiệu quả của thuốc với P.vivax, mặc dù P.vivax chiếm một tỷ lệ nhỏ trong cơ cấu KSTSR tai miền Trung- Tây nguyên (thường là 10-15% qua các điều tra ngang, qua các hệ thống giám sát thường quy), nhưng chủng này lại chiếm một tỷ lệ đáng kể ở một số vùng SRLHmiền Bắc. Hơn nữa, ở những vùng SRLH nặng, tình trạng miễn dịch cao, nhiễm nhiều lần và nhiễm phối hợp nhiều chủng KST là một điều có thể lý giải. Sốt rét P.vivax thường không đe doạ tính mạng và gây tử vong (mặc dù có vài báo cáo có gây hôn mê, triệu chứng SRN- ví dụ 02 cas bệnh viện nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh năm 2002-2003); Do đó, về mặt hiệu quả điều trị, các thuốc sử dụng ở liệu trình ngắn ngày sẽ thích hợp. CV8 có thể là một lựa chọn.
6. Chống chỉ định:
Không dùng cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu trừ trường hợp sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
7. An toàn thuốc và tác dụng không mong muốn:
Hàng triệu trường hợp sốt rét do P.falciparum đã được điều trị bằng các dẫn suất Aremisinine, song chưa có một thông báo tử vong nào do thuốc. Trên mô hình thực nghiệm chuột, nghiên cứu độc tính thần kinh do thuốc cho thấy khoảng an toàn rất lớn với liều điều trị thông thường; hơn nữa, các dẫn suất tan trong dầu độc hơn dẫn suất tan trong nước;nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc lên các chỉ số sinh hoá, huyết học cho thấy không có thay đổi đáng kể ở liều điều trị. Trên lâm sàng có những ghi nhận ban đầu phản ứng di ứng nghiêm trọng khi dùng Artesunate uống tại Thailand, với tỷ lệ di ứng chung là 1/1362-6944 trường hợp dùng thuốc.
Một số đánh giá tại miền Trung- Tây nguyên với liều thông thường chỉ ghi nhận tỷ lệ thấp đau bụng, ù tai, hoa mắt, buồn nôn. Các biểu hiện này tự khỏi mà không cần ngừng điều trị.
8. Liều lượng và cách dùng: thuốc dùng đường uống (oral route): 20 mg/kg cho ngày đầu; 10 mg/ kg cho 4 ngày tiếp theo.
9. Bảo quản: thuốc để nơi khô mát tránh ánh sáng.
10 Hạn dùng:viên nang 2 năm, viên nhộng thời gian ngắn hơn.
II. Artesunate
1. Dạng thuốc & hàm lượng: viên nén 50 mg, vỉ 12 viên, hoặc dạng lọ 60 mg +ống Sodium bicarbonate 5%, 1 ml.
2. Dược lý và cơ chế tác dụng: đây là dẫn chất bán tổng hợp của Artemisine, có hoạt tính diệt KSTSR gấp 2-4 lần Artemisinine. Artesunate có thể dùng đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. Và bản thân nó cũng có tỷ lệ tái phát cao sau điều trị.
3. Tương tác thuốc:có thể phối hợp thuốc Artemisinine với thuốc Méfloquine hay Tétracycline vì có hiệp đồng tác dụng. Không được dùng thuốc phối hợp với Chloroquine hay Pyriméthamine vì chúng có tính chất đối kháng.
4. Chỉ định: điều trị sốt rét do P.falciparum đặc biệt với sốt rét nặng, SRAT, một só vùng đa kháng thuốc, người ta dùng phối hợp Artemisinine với Mefloquine để chống kháng.
5. Chống chỉ định: không dùng cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ, trừ trường hợpsốt rét nặng và sốt rét ác tính.
6. Tác dụng không mong muốn: nhẹ thoáng qua.
7. Thời gian bán huỷ:2-4 giờ với dạng uống, nếu dạng thuốc tiêm chỉ 30 phút đến 1 giờ
8.Liều lượng & cách dùng:
Đường uống: liều : 4 mg/kg cho ngày đầu; 2 mg/kg cho các ngày tiếp theo.
Đường tiêm:chỉ dùng cho sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
Theo phác đồ của Bộ Y tế mới đây (27/06/2003) tính theo tuổi hoặc trên cân nặng
8.1. Liều tính theo cân nặng cơ thể: Tổng liều 16 mg/kg, chia làm 7 ngày điều trị: Ngày 1: uống 4 mg/ kg. Ngày 2 đến ngày 7 uống 2 mg/kg.
8.2. Liều tính theo lứa tuổi (nếu không có cân):
Tuổi | Ngày 1 (viên) | Ngày 2-7 (số viên/ngày) | Chú ý: không được dùng Artesunate cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu, trừ trường hợp SRN và SRAT |
< 1 tuổi | 1 | 1/2 |
1-4 tuổi | 2 | 1 |
5-11 tuổi | 3 | 1 và 1/2 |
12-14 tuổi | 3 | 2 |
³ 15 tuổi | 4 | 2 |
8.3. Phác đồ phối hợp của thuốc Mefloquine với Artesunate (theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét mới của QĐ- BYT ngày 17/06/2003)
Điều trị phối hợp thuốc Artesunate với Mefloquine, viên ART 50mg uống 3 ngày và Mefloquine viên 250 mg uống ngày thứ 3 liều lượng như sau:
Liều tính theo cân nặng: Artesunate, viên 50mg lièu 4 mg/kg ngày đầu, ngày 2 và 3 mỗi ngày 2 mg/kg. Mefloquine, viên 250mg liều 15 mg/kg uốngngày 3.
Liều tính theo lứa tuổi (nếu không có cân):
Tuổi | Ngày 1 Artesunate (viên) | Ngày 1 Artesunate (viên) | Ngày 3 |
Artesunate (viên) | Mefloquine (viên) |
Dưới 1 tuổi | 1 | 1/2 | 1/2 | 1/4 |
1- dưới 5 tuổi | 2 | 1 | 1 | 1/2 |
5- dưới 12 tuổi | 3 | 1 và 1/2 | 1 và 1/2 | 1 |
12- dưới 15 tuổi | 3 | 2 | 2 | 2 |
Trên 14 tuổi | 4 | 2 | 2 | 3 |
8.4. Một số khuyến cáo khi dùng đường tiêm:
Dù là thuốc uống hay thuốc tiêm khi vào cơ thể, mọi thuốc đều phải hấp thu, phân bố,chuyển hoá, thải trừ thông qua cơ chế vận chuyển của máu để đến các đích tác dụng. Vì vậy, khi dùng đồng thời cả thuốc uống và thuốc tiêm của cùng một hoạt chất thì sự ước lượng nồng độ thuốc có thể không chính xác và dẫn đến nguy cơ quá liều, gây độc cho cơ thể người dùng thuốc.
Ưu tiên đường tiêm, nếu bệnh nhân hôn mê, nôn nhiều hoặc tiêu chảy, không thể uống được thuốc, bệnh cấp tính cần dùng thuốc để có tác dụng nhanh. Nếu là bệnh nhân trẻ em, đối với một số thuốc, còn nên ưu tiên đường tiêm TM vì hệ cơ bắp của trẻ chưa phát triển nên hạn chế tiêm bắp. Điều trị bằng đường tiêm, có thể thay thế bằng đường uống khi các tình trạng được ổn định dựa vào tính nghiêm trọng của bệnh và đáp ứng của bệnh nhân khi điều trị bằng đường tiêm đã cho kết quả tốt.
Trong một số trường hợp, phác đồ điều trị được phân chia thành 2 giai đoạn: giai đoạn đầu dùng thuốc tiêm để tác dụng nhanh và giai đoạn sau chuyển sang đường uống với cùng một loại thuốc để duy trì hiệu quả cao hơn. Artesunate lọ 60 mg pha với 1ml dung dịch sodium Bicarbonate 5%, lắc kỹ cho thuốc tan hết (trong suốt), tiếp theo pha loãng với 5 ml nước đẳng trương Natriclorua 9%0 ta sẽ được dung dịch có hàm lượng 1ml có chứa 10 mg thuốc.
Theo quyết định của Bộ Y tế về chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét mới đây có một số thay đổi trong liệu trình điều trị (QĐ/BYT- 27/06/2003)
Liều tính theo cân nặng:
Người lớn liều một lần tiêm: liều đầu tiên 2,4mg/kg, 24 giờ sau tiêm nhắc lại 1,2mg/kg, sau đó mỗi ngày tiêm một liều 1,2 mg/ kg cho đến khi bệnh nhân tỉnh, có thể uống được, chuyển sang thuốc uống cho đủ 7 ngày. Chú ý dung dịch tiêm phải thật trong suốt mới được tiêm, pha xong phải tiêm ngay. Trẻ em dùng liều theo bảng:
Tuổi | Liều 1 lần tiêm | Ghi chú |
< 1tuổi 1- < 5 tuổi 5- <12 tuổi > 12 tuổi | 1ml 2ml 4ml 1 lọ | Khi bệnh nhân tỉnh có thể chuyển sạng dạng uống cho đủ liều . |
Liều tính theo lứa tuổi (nếu không có cân) (theo hướng dẫn Bộ y tế năm 2003)
Tuổi | Liều ngày thứ nhất (dung dịch sau khi pha thuốc) | Liều ngày thứ 2-7 (dung dịch sau khi pha thuốc) |
Dưới 1 tuổi | 2 ml | 1 ml |
1-4 tuổi | 4 ml | 2 ml |
5-11 tuổi | 8 ml | 4 ml |
12-14 tuổi | 10 ml | 5 ml |
Trên 14 tuổi | 12 ml (2 lọ) | 6 ml (1 lọ) |
Không dùng Artesunate cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu trừ trường hợp SRN và SRAT
9. Bảo quản:thuốc để ở nơi khô ráo,mát, tránh ánh sáng. Thời gian 24 tháng
III. Artemether
Trên thị trường có nhiều thuốc dạng như 40 mg Artemether hoặc viên chứa 50 mg Artemether (của Trung Quốc sản xuất) hoặc dạng ampoules để tiêm trong cơ chứa 80 mg/1ml (China và France) hoặc ampoules 40 mg/1ml sử dụng cho nhi khoa (France). Đây là thuốc tác dụng tốt trên P. falciparum và P.vivax ngay cả trong trường hợp kháng thuốc Chloroquine và Fansidar.
1. Thành phần:
Artemether 50mg và tá dược vừa đủ viên nén.
2. Dược động học:
Artemether là một dung dịch ether méthyl tan trong dầu-dẫn suất của Dihydroartemisine.
Thuốc có tác dụng trong trường hợp các thuốc khác đã bị khánghoặc thay thế các thuốc cũ.Một khảo sát về dược động học được tiến hành trên 19 bệnh nhân SRAT được điều trị bằng artesunate hay artemether cho thấy artemether tiêm bắp được hấp thu rất chậm và thất thường theo 2 giai đoạn. Giới hạn thấp của Artemether chỉ bằng nồng độ IC50 của một số phân lập P.falciparum.Khảo sát này cho thấy artesunate được hấp thu nhanh, hoàn toàn; trong khi Artemether chậm và thất thường không chuyển hoá thành DHA. Khuyến cáo nên sử dụng Artesunate trong các trường hợp nặng (theo Experience in the clinical management of severe malaria at the centre for tropical diseases/ Tropical hospital - HCM). Thuốc không diệt được thể ngủ (hypnonozoiticidal) nhưng làm giảm người mang giao bào (gametocyte cariage). Cũng như Artemisinine, thuốc này sử dụng trong SRT do P.falciparum .
Nên kết hợp với một thuốc khác để diệt thể phân liệt trong máu để tránh tình trạng tái phát sớm (recrudescent) và hạn chế dòng kháng thuốc. Khi dùng đơn liệu pháp thuốc này (monotherapy) bằng đường miệng hay đường tiêm bắp với liều 1-4 mg/ kg /ngày trong 3-5 ngày sẽ dẫn đến một tỷ lệ tái phát không thể chấp nhận được. Sử dụng Artemether như đơn liệu pháp nên giới hạn trong những trường hợp chỉ định đặc biệt như bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc kết hợp. Khi dùng đơn liệu pháp thì một liệu trình 7 ngày nên được khuyến cáo.
Artemether không được dùng trong trường hợp P.vivax và P.malariaevì đã có thuốc hiệu quả cho chủng này (Chloroquine). Tuy nhiên, nó có thể dùng trong trường hợp không có điểm kính hiển vi chẩn đoán & nếu vùng đó cho phép là điều trị tuyến đầu.
3. Phân phối thuốc (drug disposition):
Dược động học của thuốc Artemether theo đường uống tương tự như Artemisinine, nồng độ đỉnh trong huyết tương và thời gian bán huỷ trung bình trong huyết tương (mean plasma hafl- life) là 1-2 giờ và 2-3 giờ. Nồng độ của thuốc trong huyết tương giống nhau khi so sánh người khoẻ mạnh và người bệnh sốt rét thường. Hoạt độ thuốc trong huyết tương cao hơn một cách có ý nghĩa khi dùng đường tiêm hơn là đường uống vì đặc tính chuyển dạng sinh học (biotransformation) là cầu nối (bypass). Tính sinh khả dụng (Bioavaibility) của thuốc khi cho đường tiêm tăng lên clearance giảmở những bệnh nhân có suy thận cấp.
4. Liều dùng:
Khi dùng thuốc đơn thuần nên dùng liệu trình 5-7 ngày liên tiếp để tránh tái phát sớm. Nếu sử dụng phát đồ ít hơn 7 ngày thì nên kết hợp với thuốc Méfloquine hay một thuốc diệt thể phân liệt khác. Đơn trị liệu với liều tải 4 mg/ kg cân nặng trong ngày thứ 1, rồi từ ngày thứ 2 trở đi là dùng 2 mg/ kg cân nặng mỗi ngày tiếp theo, liệu trình dùng trong 6 ngày (SR không biến chứng). Hoặc dùng theo chỉ dẫn của nhà sản xuất, ví dụ theo Mekophar dùng trong 5-7 ngày liên tục: Người lớn: ngày đầu uống 4 viên, các ngày sau uống 2 viên/ ngày. Trẻ em: uống 3,2 mg/kg ngày đầu, các ngày sau dùng liều 1,6 mg/kg/ ngày.
Nếu dùng phối hợp: 4 mg/ kg một lần một ngày trong 3 ngày, kết hợp với Méfloquine (15 mg hay 25 mg base/ kg) như một liều duy nhất và chia nhỏ liều ra thành 2-3 ngày. Với phát đồ này thì tỷ lệ chữa khỏi rất cao (95-98%) nhất là trong những vùng đa kháng thuốc. Méfloquine được dùng ngày thứ 2 hay 3 bởi vì nguy cơ nôn mửa.
Nếu sốt rét nặng và ác tính: 3,2 mg/kg tiêm trong cơ như một liều tải vào ngày thứ nhất, tiếp theo đó là 1,6 mg/ kg hằng ngày tối thiểu 3 ngày cho đến khi bệnh nhân uống được và kết thúc liệu trình là 7 ngày. Hằng ngày là nên chomũi duy nhất, nên sử dụng tuberculine syringe vì thể tích dịch tiêm rất nhỏ
Dự phòng và dùng cho người có thai: tương tự Artemisinine
5.Tác dụng phụ:
Nghiên cứu trên chó và chuột là liều liên quan đến độc tính của thuốc trên thần kinh có thể xảy ra sau khi tiêm trong cơ với liều cao hơn liều sử dụng điều trị cho bệnh nhân SR. Sự biến đổi cấu trúc này có thay đổi nhất là trên các phần chức năng tiền đình và ảnh hưởng đén thính lực. tác dụng nhẹ trên hệ thống tiêu hoá, ngứa và hiếm khi sốt do thuốc gây ra. Xuất huyết tiêu hoá và nước tiểu đen cũng có thể gặp.
Trên mô hình động vật thì thuốc cho thấy có độc thần kinh, độc cho tim mạch. Đến nay, trên người với liều dùng như thế chưa có báo cáo nào nói lên tác dụng phụ này.
6.Chống chỉ định:
Tương tự thuốc Artemisinine, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu không dùng ngoại trừ SRN và SRAT theo chỉ dãn của thầy thuốc.
IV. Dihydroartemisinine:
1. Công thức:
Viên thuốc chứa 20 mg, 60 mg, hoặc 80 mg (China) hoặc viên đạn hậu môn chứa 80 mg Dihydroartemisinine.
2. Dược lý học:
Dihydroartemisinine (DHA) là một chất chuyển hoá hoạt tính của Artemisinine và dẫn suất của nó. Những dẫn suất này có hiệu quả tiềm năng hơn trong diệt thể phân liệt máu so với các thuốc khác cùng nhóm.Thuốc này có khả năng cảm ứng chuyển hoá thuốc thấp hơn của Artemisinine, nhưng khả năng đồng thời vừa cảm ứng vừa ức chế chuyển hoá của thuốc Dihydroartemisinine khiến cho nghiên cưú về tương tác thuốc - thuốc của các thành phần trong CV8 cần phải được lưu ý hơn. Dihydroartemisinine là thuốc sốt rét tốt nhất trong nhóm này nhưng ít ổn định nhất. Phải nói rằng đến nay, thì Dihydroartemisinine là thuốc được sử dụng rộng rãi nhấtvà nó kết hợp với một số thành phần thuỗc khác để tạo nên một số thuốc mới đi đầu trong mặt trận chống kháng thuốc của thuốc SR.
Dihydroartemisinine đường uống cho thấy có hiệu quả trong điều trị SRT trong những vùng đa kháng thuốc (multidrug-resistant areas) ở Trung Quốc. Nhưng về mặt này một số nước khác thì còn hạn chế.Những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ chữa khỏi P.falciparum ở Thailand là 95% trong 52 bệnh nhân được cho 120 mg Dihydroartemisinine và 60 mg/ ngày tiếp theo sau đó trong liên tục 7 ngày. Tổng liều người lớn là 480 mg (S..Looareesuwan et al, 1995). Dihydroartemisinine không có tác dụng chống lại thể ngủ song nó có tác dụng làm giảm số lượng thể giao bào.
Dihydroartemisinine dùng theo đường uống hấp thu nhanh và thời gian thải trừ ngắn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 1-2 giờ và thuốc biến mất hoàn toàn sau 8-10 giờ.
Một nghiên cứu khác đánh giá ảnh hưởng của Mefloquine và (BB.103) Pentafluoropropyloxydihydroartemisinine đến một số chức năng hoạt động thần kinh của chuột cống trắng. Kết quả cho thấy BB.103 có tác dụng diệt KST mạnh và nhanh hơn Artesunate và tương đương với Trifluoromethylhydroartemisininevà có ảnh hưởng một cách có ý nghĩa đối với hình thành phản xạ hoặc thời gian đáp ứng phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ một cách có ý nghĩa (Trương Văn Như et al, 2000).
3. Sử dụng:
Dihydroartemisinine tỏ ra không lợi hơn thuốc Artemisinine là mấy trong những trường hợp SRT và SRAT. Dihydroartemisinine không được dùng trong điều trị SR do P.malariae, P.vivax, P.ovale vì đã có những thuốc khác hiệu quả rồi (Chloroquine). Tuy nhiên, nó có thể sử dụng tại những vùng mà đó là tuyến không có chẩn đoán KHV.
4. Khuyến cáo điều trị:
Liều tải (loading dose) là 4 mg/ kg được chia ngày đầu tiên , sau đó tiếp tục 2 mg/ kg trong ngày tiếp theo và kéo dài 6 ngày. Những dữ liệu về thuốc này còn rất hạn chế nhứng chưa có phủ nhận hiệu quả điều trị của nó. Dihydroartemisinine được dùng phối hợp với Méfloquine. Liệu trình ngắn < 5 ngày cho một tỷ lệ tái phát sớm cao hơn.
5. Phân phối thuốc:
Dihydroartemisinine đường uống được hấp thu nhanh chóng và loại trừ nhanh một nửa lượng thuốc. Mặc dù một ít thuốc đã chuyển hoá. Nồng độ thuốc trong huyết tượng đỉnh đạt được trong vòng 1-2 giờ và thuốc biến mất hoàn toàn khỏi tuần hoàn trong 8-10 giờ.
V. Arteether
1. Thành phần:
Một dạng bào chế ống, ampoules chứa 150 mg Arteethertrong 2 ml dung dịch tiêm truyền (India, Netherlands).
2. Hiệu quả:
Arteether là một dẫn xuất Ethyl tan được trong dầu của Dihydroartemisinine. Những thử nghiệm lâm sàng ở Ân Độ cho thấy thuốc rất hiệu quả và tác dụng nhanh để điều trị SRT, SRN, và SRAT. Khi Arteether điều trị SRT, nên được cho kèm với một thuốc chống sốt rét khác loại diệt phân liệt (Schizontocides) để nâng cao hiệu quả và trì hoãn lựa chọn dòng kháng thuốc.Tỷ lệ tái phát sớm (recrudescent) đến 6-14% đã được nghiên cứu khi sử dụng Anpha hoặc Beta-arteether. Việc dùng đơn trị liệu thuốc này rất hạn hữu trừ khi bệnh nhân có tiền sử kích ứng với thuốcphối hợp và không thể dùng phối hợp được với các thuốc khác. Nếu dùng đơn trị liệu thuốc này thì nên dùng một liệu trình 7 ngày (A 7 day course) để bảo đảm hiệu quả điều trị.
3. Khuyến cáo/ lời khuyên:
Arteether không được dùng trong điều trị SR do P.malariae, P.vivax, P.ovale vì đã có những thuốc khác hiệu quả rồi (Chloroquine).
4. Liều dùng:
Theo cách dùng của nhà sản xuất: với người lớn: 150 mg/ ngày; một lần một ngày; dùng đường tiêm bắpliên tục trong 3 ngày. Đối với trẻ em: 3mg/ kg/ ngày tiêm trong bắp trong 3 ngày liên tục.
5. Phân bốthuốc:
Arteether tiêm bắp có tính sinh khả dụng thấp nhất (34%) trong số các dẫn suất của Artemisinine khi nghiên cứu trên chuột, trong khi đó Dihydroartemisinine thì khoảng 14%. Thời gian bán thải của nó kéo dài (>20 giờ) và bản thân nó tan trong dầu và ổn định hơn so với các hợp chất khác trong nhóm Artemisinine.
6. Tác dụng phụ:
Những nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy độc tính thần kinh của thuốc này còn rất ít khi cho cao hơn liều điều trị (8-24 mg / kg/ ngày trong 14 ngày) hoặc là Artemether hoặc là Arteether. Cả hai thuốc trên có một đặc tính trên tổn thương của bệnh học thần kinh độc nhất với chromatolysis và hoại tử các neurone thần kinh rải rác trong vestibular, vận động và thần kinh thính giác, nhân tế bào nguồn não ở chuột, chó và khỉ Rhesus (Petras JM et al. Brain injury induced in Rattus by the antimalarial drug Arteether, Artemether: a neuroanatomical and neuropathological analysis. Anatomical Record, 1993).
VI. Artelenic acide
Là một dẫn suất của Artemisinine vàtan trong nước và bản thân nó ổn định khi ở dạng dung dịch hơn Artesunate. Hợp chất này hiện vẫn còn đang nghiên cứuvà xét đến các đặc tính dược lý học khi dùng đường qua da (transdermal studies).
VII. Artemisinine suppositoir
Là thuốc dạng viên đạn đặt hậu môn: Một dạng bào chế tiện lợi thích hợp sử dụng trong những ca sau đây: sốt rét nặng và cả sốt rét ác tính, tác động nhanh trên thể vô tính trong hồng cầu, hiệu quả của nó cúng giống như trong trường hợp tiêm bắp. Trên tạp chí Clin.pharmacol. Theo nghiên cứu dược động học và hiệu quả điều trị của Artemisinin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum bằng đường uống và dạng đặt hậu môn thì kết quả cho thấy thời gian cắt KSTSR (PCT) như nhau.
* Thuốc đạn nhét hậu môn (suppositoires) là gì ?
Gồm một hay nhiều thuốc được hoà trộn trong một chất nên đặc như gelatine (hoặc dầu theobroma), có hình dạng phổ biến là hình viên đạn, nên dể nhét vào hậu môn. Chất nên sẽ tan dần ở nhiệt độ cơ thể (khi đặt vào trong hậu môn) và phóng thích thuốc. Thuốc cần được bảo quản ở nơi có nhiệt độ thấp (ngăn đá tủ lạnh). Sử dụng trong trường hợpbệnh nhân không thể dùng thuốc đường tiêm hay đường uống (do nhiễm trùng tại chỗ tiêm, do nôn ói...)
1. Thành phần:
Gồm các dạng viên nén có thêm dầu parafin bôi trơn; thuốc có nhiều hàm lưọng khác nhau: 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, đóng gói thành 2 vỉ ´ 6 viên.
2. Dược động học:
Nghiên cứu dược động học và hiệu quả điều trị của Artemisinine trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum bằng đường uống và bằng đường đặt hậu môn. Kết quả cho thấy: thời gian sạch KST và khoảng tin cậy CI 95% là 25 và 29 giờ theo đường uống và đăt hậu môn. Sinh khả dụng của thuốc sau khi đặt hậu môn so với sau khi uống là 30%. Nồng Artemisinine dưới đường cong với thời gian ở ngày thứ 5 của nhóm uống và nhóm đặt là 30% (CI 95%) và 40% (CI 95%). Không có mối tương quan giữa các thời điểm cuối liệu trình điều trị và phần thuốc tác dụng.
Kết luận thời gian cắt KST như nhau, mặc dù nồng độ thuốc trong huyết tương của nhóm đặt hậu môn là thấp hơn, điều này gợi ý rằng khi uống Artemisinine ở ngày đầu tiên không cần thiết cao. Các thông số của Artemissinine phụ thuộc vào thời gian, có sự dung nạp tự ngẫu trong thải trừ của thuốc. Nồng độ Artemisinine giảm trong thời gian điều trị, điều này liên quan đến vấn đề tái phát của KSTSR sau điều trị.
3. Chống chỉ định: phụ nữ có thai, lưu ý trong 3 tháng đầu thai kỳ, khi dùng cho những bệnh nhân sốt rét đáng lưu ý những người có tiêu chảy kéo dài và tiêu chảy nặng và shock.
4. Thời gian bán huỷ:4-11 giờ.
5. Bảo quản: thuốc đạn có tính tan dần khi đặt vào hậu môn ở nhiệt độ cơ thể và giải phóng hoạt chất nên khó bảo quản và dễ hỏng ở điều kiện nhiệt độ nước ta. Do vậy, thuốc đạn được giữ trong ngăn mát tủ lạnh nhằm tạo được độ cứng trước khi đặt vào. Nơi nào không có tủ lạnh thì trước khi dùng nên ngâm viên thuốc trong nước đá để đạt độ cứng cần thiết. Nếu màu thuốc không đồng nhất, hoặc bị tách lớp hoặc không còn hình dạng thì không nên sử dụng nữa.
6. Liều lượng:
Đưa viên thuốc vào trong đường trực tràng (Rectal route) theo đúng chỉ định, trước khi dùng thuốc này phải đảm bảo trong lòng ruột phải trống.
- Trẻ em từ 5-12 tuổi: 250 mg /ngày dùng trong 5 ngày .
- Trẻ em trên 12 tuổi & người lớn: 500 mg /ngày và dùng trong 5 ngày.
- Trẻ em dưới 5 tuổi: Theo sự hướng dẫn của thầy thuốc.
Theo phác đồ của Bộ Y tế (27/06/2003), chỉ dẫn theo loại 50 mg hay loại 100 mg.
Liều tính theo lứa tuổi: ngày đầu đặt 2 lần, ngày 2-7 đặt một lần/ngày, liều như sau:
Tuổi | Liều cho một lần đặt | Ghi chú |
< 1 tuổi | 50 mc | Không dùng cho bệnh nhân tiêu chảy. Khi BN tỉnh, có thể uống được, chuyển sang thuốc uống cho đủ 7 ngày. |
1-4 tuổi | 100mg |
5-14 tuổi | 200mg |
> 14 tuổi | 300mg |
7. Bảo quản:thuốc nơi khô ráo, tránh ánh sáng. Hạn dùng12 tháng (theo tài liệu Bộ Y tế) - đến 24 tháng (theo tài liệu hướng dẫn thuốc hãng bào chế MEDIPLANTEX)
Cũng từ các nghiên cứu trên thế giới, người ta cũng chứng minh rằng toạ dược hay viên đạn Artemisinine là một phương thức điều trị có hiệu quả không thua kém thuốc tiêm trong điều trị sốt rét- đặc biệt trong những vùng thiếu các phương tiện tiêm truyền và cho trẻ em. Mặc dù trên phương diện dược động học sinh khả dụng (bioavailibility) của toạ dược chỉ bằng 30% đường uống hay tiêm truyền và thay đổi nhiều theo từng cá nhân đối voíư toạ dược Artemisinine/ artesunate cũng được công nhận. Vào tháng 06/1997, một bài báo với tựa đề “ Artesunate toạ dược” đăng trên tạp chí Tropical Disease Research News nhận định rằng phương thức điều trị này có thể cứu mạng được nhiều người bị sốt rét. Tiếc rằng, một thập niên trôi qua artemisinine toạ dược vẫn chưa phải là phổ biến trong các chương trình phòng chống sốt rét.