Hiệu quả của nguyên tố kẽm hoặc giả dược:
Kẽm (zinc) là một nguyên tố quan trọng ở trẻ em có liên quan đến tiến trình làm giảm tỷ lệ cũng như độ trầm trọng của bệnh tiêu chảy, viêm đường hô hấp cấp và sốt rét trẻ em. Một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng, mù đôi được tiến hành bởi Dự án nghiên cứu sức khoẻ, Trung tâm sức khoẻ quốc tế (đại học y tế công cộng Boston), Khoa sức khoẻ và dinh dưỡng (đại học Harvard) và Đơn vị nghiên cứu Hermes Arzneimittel GmbH (Munich, Đức) tại đa trung tâm được đề xuất để đánh giá hiệu quả của kẽm lên quá trình điều trị sốt rét trẻ em do Plasmodium falciparum có so sánh với nhóm giả dược. Mục đích nghiên cứu nhằm đánh giá vai trò của kẽm trong hỗ trợ điều trị sốt rét P.falciparum chưa biến chứng. Với thiết kế nghiên cứu phù hợp, số mẫu n = 1087, tuổi từ 6 tháng đến 5 tuổi được đưa vào nghiên cứu tại Ecuador, Ghana, Tanzania, Uganda và Zambia. Những trẻ em bị sốt và có MĐKSTSR trong máu ≥2000/µL của P.falciparum trên một lam giọt dày. Số mẫu này chia thành hai nhóm: cho dùng thuốc sốt rét với kẽm và nhóm dùng thuốc sốt rét và giả dược (liều kẽm 20 mg/ngày đối với trẻ nhỏ [infants] và 40 mg/ ngày đối với trẻ lớn hơn) trong 4 ngày. Kết quả cho thấy không có hiệu quả của nguyên tố kẽm lên thời gian cắt sốt trung bình (nhóm dùng kẽm:24.2 giờ; nhóm giả dược: 24.0 giờ; P = 0.37), Tỷ lệ giảm KST trong máu so với MĐKST ban đầu là ≥75% tại thời điểm 72 giờ đầu. Trong đó, 73.4% nhóm dùng kẽm và 77.6% của nhóm giả dược (P = 0.11) và không có sự thay đổi có ý nghĩa về nồng độ Hb trong suốt 3 ngày nhập viện và tiếp tục 4 tuần theo dõi. Nồng độ kẽm trong huyết tương trung bình thấp ở tất cả trẻ lúc mới nhập viện (nhóm dùng kẽm: 8.54 ± 3.93 µmol/L; nhóm giả dược: 8.34 ± 3.25 µmol/L), những trẻ được nhận bổ sung kẽm thì lại có nồng độ kẽm trong huyết tương cao hơn vào thời điểm 72 giờ, cao hơn có ý nghĩa so với những trẻ dùng giả dược (10.95 ± 3.63 so với 10.16 ± 3.25 µmol/L, P < 0.001). Người ta kết luận rằng kẽm dường như không mang lại hiệu quả gì trong điều trị trẻ em sốt rét do P.falciparum không biến chứng.
Một nghiên cứu khác trên 5930 người được sàng lọc ở 5 điểm nghiên cứu và 1087 đối tượng được chọn. Sự phân bố là 77 trẻ em Ecuador, 214 ở Ghana, 260 ở Tanzania, 276 ở Uganda và 260 ở Zambia. Tỷ lệ bệnh nhân được sàng lọc so với bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu không tương đương ở các điểm nghiên cứu. Các điểm châu Phi được sàng lọc là cứ ≈2 bệnh nhân thì chọn 1, ngược lại ở Ecuador sàng lọc trung bình ≈ 35 bệnh nhân thì chọn 1. Sự mất cân đối trong tỷ lệ này đòi hỏi phải loại bệnh nhân ngay từ đầu. Các đặc điểm thông số ban đầu khi chưa điều trị bổ sung kẽm và nhóm giả dược không có khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Điều trị với kẽm hoặc giả dược:
Toàn bộ, 98.3% liều kẽm hoặc thuốc giả dược cho trẻ em. Tỷ lệ phần trăm trẻ em dùng và không dùng kẽm giữa hai nhóm không có khác biệt. Số bệnh nhi bị nôn trong quá trình điều trị không có khác biệt giữa hai nhóm (2.7% ở nhóm dùng kẽm và 12.1% nhóm không dùng kẽm, P = 0.76). Các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra trên 35 đối tượng, gồm 2 nguyên do sốt rét ác tính thể não (cerebral malaria), 26 ca thiếu máu nặng (severe anemia) đòi hỏi phải truyền máu, 3 là của sốt cao co giật (febrile convulsions) và 4 ca tử vong. Tần số xuất hiện phản ứng phụ nghiêm trọng không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Do vậy, kẽm là một chất bổ sung cho việc điều trị sốt rét P.falciparum chưa biến chứng của trẻ em tuổi từ 6 tháng-60 tháng mà không có tác động nào trong quá trình điều trị như cắt sốt hoặc giảm MĐKST tại thời điểm 72 giờ. Sở dĩ có ý tưởng thực hiện nghiên cứu này là vì có sự xuất hiện hai nghiên cứu trước đây cho rằng hiệu quả của kẽm trong sốt rét là dựa trên nghiên cứu dự phòng dựa vào cộng đồng (community-based prevention trials). Nghiên cứu thứ nhất là một nghiên cứu đối chứng giả dược (placebo-controlled study) đánh giá trên trẻ em lứa tuổi trước khi đi học ở nông thôn Gambia, nhận điều trị bổ sung kẽm hai lần một tuần trong vòng 1.25 năm, cho thấy có xu hướng giảm số lượng bệnh nhi sốt rét đến khám và điều trị tại các clinic (P = 0.09). Song, cỡ mẫu nhỏ dường như không thể cung cấp một bằng chứng nào cho việc bổ sung kẽm là làm giảm bệnh nhân sốt rét đến khám. Ngoài ra, khoảng cách hai lần một tuần có thể khiến cho việc bổ sung kẽm bị thất bại để tăng nồng độ kẽm trong huyết tương một cách ý nghĩa hoặc có liên quan đến hấp thu hoặc tích đọng trong tóc được ghi nhận ở nhóm giả dược. Một nghiên cứu gần đây bổ sung cỡ mẫu lớn hơn, ở lứa tuổi trước đi học tại Papua New Guinea, trong đó kẽm được bổ sung mỗi ngày trong vòng 46 tuần, khi đó có sự giảm ýnghĩa cho bệnh nhi sốt rét P. falciparum. Tác động lớn nhất của bổ sung kẽm được đánh giá trên trẻ em có P.falciparum kèm theo MĐKSTSR ≥100000 /µL. Tuy nhiên, ngược với hai nghiên cứu này, một nghiên cứu gần đây ở Burkina Faso cho thấy rằng bổ sung kẽm 6 tháng không có tác động lên tần suất sốt rét P.falciparum có triệu chứng, độ trầm trọng của bệnh hoặc các chỉ số đo lường sốt rét.
Hiệu quả của kẽm trong thử nghiệm này không thuyết phục bởi một số yếu tố. Thứ nhất, thời gian dùng thuốc bổ sung có mục đích chưa thấu đáo, quá trình bổ sung kẽm vào là điều trị đồng thời với điều trị sốt rét có giá trị thực hành tại các nước đang phát triển, các nghiên cứu trước đây đánh giá về vai trò của kẽm trong nhiễm trùng cấp tính cũng cho thấy ưu việt. Lợi ích của kẽm trong điều trị tiêu chảy có thể do tác động trực tiếp của kẽm lên chức năng của ruột thông qua cải thiện hấp thu ở ruột với nước và một số chất điện giải, tái hồi phục sớm lớp tế bào biểu mô và tăng sản tế bào bàn chải và enzyme tiêu hoá. Ngược lại, đối với kẽm có vai trò gì trong điều trị sốt rét thì có thể là cải thiện chức năng của hệ thống miễn dịch cơ thể trẻ. Nguời ta không biết thiếu kẽm trong thời gian bao lâu thì dẫn đến những bất thường về chức năng của hệ miễn dịch để mà điều trị thiếu kẽm. 3 ngày bổ sung kẽm có lẽ sẽ không đủ để cải thiện chức năng hệ miễn dịch ở trẻ em với các triệu chứng của thiếu kẽm có sẵn, ngược lại bổ sung kẽm trong một giai đoạn dài rõ ràng sẽ dẫn đến chức năng của hệ thống miễn dịch tốt hơn.
Thứ hai, sử dụng kẽm điều trị sẽ không có lợi nếu đối tượng nghiên cứu có tình trạng dinh dưỡng là bình thường. Tuy nhiên, người tham gia nghiên cứu đang sống trong những vùng có nguy cơ thiếu kẽm cao bởi vì chế độ ăn trên nền ngũ cốc thôi (cereal-based diet), điều này có liên quan đến lượng kẽm thấp tương đối và cao trong phytates. Đánh giá chính xác tình trạng kẽm thật khó và cần nhiều phương pháp. Tuy nhiên, nhiều phương pháp chính xác và phân tích tỷ mỉ hơn để đo lường tình trạng kẽm như nồng độ kẽm trong mô, trong tiểu cầu, trong lymphocyte cũng sẽ không thực hiện được cho những nghiên cứu thực địa tại một số quốc gia đang phát triển. Bên cạnh đó, các biện pháp này không có giá trị như những chất chỉ điểm (marker) của kẽm. Ngoài ra, người ta xác nhận trong các bệnh nhiễm trùng cấp tính và bệnh lý có sốt có giảm nồng độ kẽm huyết tương, song giảm kéo dài thời gian bao lâu thì không rõ. Mức độ giảm nồng độ kẽm trong huyết tương ở những người bị nhiễm trùng cấp đã cho thấy rõ nét thông qua thử nghiệm trên trên mô hình động vật, tuỳ thuộc thời gian và độ trầm trọng của bệnh. Mặc dù một vài nghiên cứu dựa vào cộng đồng cho thấy ức chế tối thiểu của nồng độ kẽm trong huyết tương ở những trẻ bị nhiễm trùng so với những trẻ không bịnhiễm trùng, điều đó có thể do độ trầm trọng của bệnh trong những nghiên cứu này không đủ lớn để gây ra tình trạng thiếu kẽm trong huyết tương một cách có ý nghĩa. Nồng độ kẽm trong huyết tương ở tại thời điểm ban đầu trong nghiên cứu hồi cứu của chúng tôi là rất thấp, nhưng chúng tăng trong giai đoạn cấp của sốt rét. Điều này gợi ý nồng độ kẽm trong huyết tương bị giảm như một phần của đáp ứng pha cấp. Tuy nhiên, ngay sau khi giải quyết triệu chứng sốt, nồng độ huyết tương vẫn tương đối thấp với mức độ trung bình <10 µmol/L tại thời điểm 72 giờ trong nhóm chứng giả dược. Trong quần thể nghiên cứu có thể có một sự phối hợp giữa nồng độ kẽm trong huyết tương thấp với việc đáp ứng nhiễm trùng cấp tính và thiếu hụt kẽm có sẵn. Bởi vì những đứa trẻ được điều trị với kẽm có nồng độ kẽm trong huyết tương cao một cách có ý nghĩa ở thời điểm 72 giờ và dường như có một sinh khả dụng tốt với việc bổ sung này. Tuy nhiên, mức độ tuyệt đối khác nhau giữa nồng độ kẽm trong huyết tương và nhóm giả dược tương đối nhỏ (0.7 µmol/L hoặc 5.1 µg/dL).
Thứ 3, do liều lượng kẽm được dùng không đủ. Liều kẽm càng cao thì hiệu quả mà bệnh nhicàng lớn, nhưng chúng tôi cảm thấy rằng liều gấp 4 lần theo khuyến cáo của Mỹ là hợp lý. Liều trung bình hàng ngày dựa trên cân nặng trung bình của trẻ là 2.5 mg/kg (từ 6–11 tháng) và 3.4 mg/kg (từ 12–60 tháng). Lượng kẽm này đủ dung nạp tốt, đưa đến nồng độ cuối cùng của kẽm trong huyết tương cao hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo và không liên quan với bất kỳ một tác dụng phụ nghiêm trọng nào trong nghiên cứu của chúng tôi. Kẽm liều cao (6.0 mg/kg) cho thấy tăng tỷ lệ tử vong ở những đứa trẻ suy dinh dưỡng. Ngoài ra, liều kẽm cao có liên quan đến quá trình suy đáp ứng của hệ thống miễn dịch trên những người trưởng thành khoẻ mạnh.
Thứ 4, việc sử dụng thuốc paracetamol có thể nguỵ trạng (masked) hiệu quả tiềm lực của kẽm lên MĐKSTSR. Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở Gabon trên những trẻ em được điều trị sốt rét do P. falciparum cho thấy lượng lớn thời gian cao hơn có ý nghĩa cần thiết làm sạch KSTSR ở trẻ em có dùng paracetamol hơn là những trẻ chỉ điều trị hạ nhiệt bằng phương pháp cơ học đơn thuần. Mặc dù những kết quả của nghiên cứu cho thấy áp dụng quản lý sốt ở trẻ em mắc SR có ảnh hưởng đến thời gian KSTSR tồn tại trong máu.
Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng:
Những kết quả của nghiên cứu này không thể đại diện cho các vùng mà nơi đó các chủng khác của Plasmodium thường xuyên có mặt. Tuy nhiên, các thử nghiệm ở đây có thể ứng dụng vào nhiều nước đang phát triển-nơi mà P. falciparum lưu hành, bởi vì thiết kế nghiên cứu đa trung tâm với từng vùng khác nhau về mức độ miễn dịch với SR và độ lan truyền bệnh cho phép quy ra kết quả có ý nghĩa hơn. Hơn nữa, cỡ mẫu lớn sẽ làm giảm cơ hội cho sai lầm loại 2 trong nghiên cứu (type 2 error).
Nói tóm lại, trong thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn đã cho thấy không có bằng chứng rằng việc bổ sung kẽm được xem như là chất phụ gia trong điều trị hỗ trợ sốt rét do P.falciparum cấp tính cho trẻ em, song có phần nào rút ra từ việc bổ sung kẽm để ngăn ngừa tỷ lệ mắc SR các vùng lưu hành sốt rét. Thiết nghĩ, trong tương lai nên có những nghiên cứu bổ sung và mở rộng trong cộng đồng để làm rõ vai trò dự phòng của thiếu vi chất cần thiết ở các quốc gia có lưu hành sốt rét.