Thuốc artemisinine và các dẫn suất của chúng là hoạt chất của cây thanh hao hoa vàng (Artemisia Annua.L.). Artemisinine không tan trong nước và các ether của nó như arteether, artemether tan trong dầu (nên có thể tiêm bắp) và artesunate tan trong nước (nên có thể tiêm tĩnh mạch).
1.Tổng quan về thuốc Artemisinine và dẫn chất:
Cây thanh hao hoa vàng (Artemisina annua L.), một dược liệu cổ truyền đã được sử dụng từ trên 2000 năm ở Trung Hoa để chữa nhiều bệnh. Theo tài liệu cổ, ngay từ đời Hán, 168 năm trước công nguyên, cây thuốc này đã được liệt kê có khả năng chữa được 25 bệnh. Và mãi đến năm 1967, tại Trung Quốc các nhà khoa học đã bắt tay vào kiểm tra một cách có hệ thống các cây thuốc cổ truyền để tìm nguồn thuốc mới. Một trong những cây thuốc ấy là dược thảo được sử dụng lâu đời có tênQuinghao (Artemisia annua L.) nên được tập trung nghiên cứu từ đó và đến năm 1972, họ đã chiết xuất được Artemisinine từ phần lộ thiên của cây thanh hao hoa vàng này. Và đến nay người ta đã nghiên cứu các đặc tính dược động học, dược lực học... của thuốc này khá trọn vẹn và thương mại hoá với những tên thuốc khác nhau không chỉ ở Trung Quốc, Việt Nam chúng ta mà còn có mặt khắp nới trên thế giới.
Hiện nay theomột số chuyên gia quốc tế cho rằng hiệu quả thuốc nhóm này liên quan cơ chế tác dụng của thuốc Artemisine và dẫn suất của nó khi sản sinh ra các gốc tự do (GTD là những tiểu phân hoá học phân tử, nguyên tử, ion; chúng có một điện tử đơn độc ở lớp ngoài cùng).Do có áp lực mạnh của điện tử cô độc nên gốc tự do có khả năng tương tác với tất cả các phân tử của các tế bào bên cạnh nó, mạnh gấp trăm ngàn lần so với trạng thái không gốc tự do và có thể phá vở hoàn toàn màng tế bào, làm hư hại gen di truyền hoặc huỷ hoại toàn bộ tế bào; trong khi đó một số thuốc hay thức ăn có chứa các thành phần có tính Anti-oxydants như vitamine C, E, selen và beta caroten..., trong đó đặc biệt lưu ý đến Vitamine C -loại có nhiều trong hoa quả tươi, rau xanh. Cơ thể con người không thể tự sản xuất vitamine C mà phải thường xuyên được cung cấp từ thực phẩm. Vitamine Ctan trong nước, bền ở trạng thái khô, dể phân huỷ khi có độ ẩm và xúc tác với các kim loại nặng. Ngoài ra, Trà (chè) là chất kháng Oxy hoá mạnh hơn vitamine C hay E vì có chứa các Flavonoides (polyphenol, catechin). Một tách nước trà chứa khoảng 200mg flavonoides. Với 3 tách trà mỗi ngày, sau 3 tuần dùng trà, lượng flavonoides kháng oxy hoá trong máu tăng 25%... Đây là các chất chống gốc tự do ở ngoại bào và chỉ được phát huy đầy đủ khi kết hợp với vitamine E, beta caroten và selen, nhưng rất tiếc có ảnh hưởng lên hiệu quả của thuốc SR mà vấn đề này chưa thấu đáo cần thiết có nghiên cứu nhân rộng hơn nữa trong tương lai.
Trong các nghiên cứu chỉ ra sự chuyển hoá của thuốc Artemisinine trong cơ thể con người chính là do hệ thống men Cytochrome P450 mà CYP2B6 đóng vai trò chính (Nghiên cứu về lĩnh vực dược động học của Viện Sốt rét Trung ương và trường đại học Uppsala Thuỵ Điển).  |
Thuốc artemisinine và các dẫn suất của
chúng là hoạt chất của cây thanh hao
hoa vàng (Artemisia Annua.L.). |
2. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học:
Cây thuốc mọc tại Trung Quốc là Quighao (Artemisia annua L)có từ hơn 2000 năm nay, dùng dưới dạng thuốc sắc, bột hoặc viên để chữa các cơn sốt rét. Năm 1971, một nhóm nghiên cứu Trung Quốc đã tái xác định đặc tính đó và năm 1972 đã phân lập một loạt hoạt chất gọi là quinghaosu hay artemisine, chiết xuất từ những phần lộ thiên của cây tươi rồi tổng hợp hai dẫn chất là artemether và artesunate. Quinghaosu là phân tử gốc và nó không gần gũi gì với các thuốc chống sốt rét khác. Nó là một sesquiterpen-lactone trong đó có nhóm peroxyde rất cần cho nó tác động, công thức hoá học phân tử là C15H22O5.Với artesunate, enter succinic thì dể tan trong nước hơn và artemether trong có nhóm méthoxyl nên dể tan trong mỡ hơn.
Mới đây các nhà nghiên cứu ở Đại học California (USA) đã sản xuất thành công loại thuốc chống sốt rét hiệu quả này (artemisinine), với giá thành thấp. Đây là sản phẩm do vi khuẩn E.coli tổng hợp nên, sau khi vi khuẩn này được ghép gen của cây ngải tây (cây thanh hao hoa vàng) và vi khuẩn lên men bia. Trước đây, các nhà khoa học chỉ ghép một đoạn gen mới vào bộ gen hoàn chỉnh để thay đổi chức năng của bộ gen này, song không thể ghép thành công các hệ thống gen hoàn chỉnh với nhau để tạo nên một cơ chế chuyển hoá mới. Nay, các nhà khoa học này đã ghép gen của cây thuốc này và gen của vi khuẩn men bia vào vi khuẩn E.coli (một loại vi khuẩn đường ruột quen thuộc). Bộ gen tổng hợp trong vi khuẩn E.coli đã tạo ra một cơ chế chuyển hoá hoàn toàn mới, giúp chúng tổng hợp nên một hoá chất có tên là Isoprotenoides. Hoá chất này đang được nhiều nơi trên thế giới sử dụng để tổng hợp nên một số chất chống ung thư, một số loại phụ gia thực phẩm và đặc biệt là thuốc Artemisinine và dẫn suất.
Các nhà khoa học hy vọng rằng kỹ thuật nối gen của nhiều loại vi sinh vật để sản xuất Isoprotenoides, hy vọng trong tương lai không xa thì họ có thể sản suất đại trà thuốc artemisinine giá thành thấp. Đây là sẽ là niềm hy vọng cho những người dân ở các nước nghèo, đặc biệt châu Phi và khu vực Đông Nam á. (Science daily, 6/2003)
3. Dược động học và chuyển hoá:
Artemisinine có thể dùng dạng viên uống, tiêm bắp, tiêm TM dạng nước, Artesunate chỉ có dạng nước và Artemether dạng dầu đều chỉ để tiêm. Artemisinine uống thì hấp thu nhanh và hoàn toàn, nồng độ đỉnh (peak concentration) hay Cmax trong huyết tượng đạt được nhanh sau 1 giờ, tập trung cao nhất ở gan, não, phổi, thận, cơ tim và lách.Thời gian bán huỷ là 4 giờ. Nếu artesunate tiêm tĩnh mạch sẽ chuyển hoá nhanh thành dihydro artemisinine còn hoạt tính. Tuy nhiên, nồng độ huyết tương thấp có thể do thuốc phân huỷ lần đầu qua gan, vì vậy phải cho uống liều cao để có nồng độ cao trong máu.
Artemisinine gắn 65% vào hệ liên kết là proteine- huyết tương, artemether 77%, dihydroartemisinine 44%. Gan là tạng có thể chuyển hoá 92% artemisinine trong gần 1 giờ, thuốc thải80% qua phân và nước tiểu trong vòng 24 giờ, còn artémether thải trừ chậm hơn
Tiêm tĩnh mạch quinghaosu và dẫn chất có hiệu lực dược động học nhanh hơn, thời gian bán huỷ là 15-30 phút tuỳ theo hợp chất.
Tiêm bắp thì đạt được tỷ lệ huyết tương cao và lâu hơn, nhất là với những chất tan trong mỡ hoặc tiêm truyền liên tục. Thuốc phân bố, lan toả ra nhiều mô, màng não và rau thai,lắng đọng ở gan, thận, mật. Hơn 80% lượng thuốc dùng sau 24 giờ đầu được thấy trong nước tiểu và phân. Thời gian điều trị 3 ngày bằng cách cho uống 1 lần hoặc tiêm 1 lần một ngày.
4. Đặc tính chống sốt rét và cách tác động:
 |
Muỗi Anophenes-tác nhân
chính gây bệnh sốt rét |
 |
P.falciparum |
Cơ chế tác động nói chung chưa hiểu tường tận vì sao nó phá những thành phần cơ bản của KSTSR trong hồng cầu? Đối với KSTSR trong cơ thể khỉ và chuột nhắt và đối với P.falciparum trong ống nghiệm, quinghaosu và dẫn suất có tác dụng diệt thể phân liệt trong hồng cầu của những chủng nhạy cảm và kháng chloroquine. Ngược lại không tác dụng đối với thể phân liệt ngoài hống cầu hay giao bào. Hiện nay,chưa rõ cách tác động vì qua kính hiển vi, người ta chỉ thấy thoái hoá của màng KSTSR làm nó không trưởng thành được và dẫn đến tan rã trước 24 giờ, và sự thoái hoánày không giống như những thoái hoá do các thuốc KSTSR khác.
5. Độc tính và tác hại do thuốc gây ra:
Trên chuột nhắt liều gây chết LD50 (lethal dose50% ) cao (5105 mg/ kg đường uống) và chỉ số hoá trị liệu (liều gây chết so với liều chữa bệnh thì cao hơn với liều chloroquine).
Trên chó dung dịch liều cao tiêm tĩnh mạch (400-800 mg/ kg) thì thấy có rối loạn chức năng gan và thần kinh trung ương (CNS),giảm dần trong vòng 24 giờ, đồng thời giảm cả hồng cầu lưới.
Nghiên cứu độc tính bán cấp trên khỉ cho thấy với liều 24 mg/kg/ ngày thì có rối loạn chức năng gan và cơ tim. Trên chuột nhắt có thai thì thai sẽ bị ngấm thuốc với liều từ 12-25 mg /kg/ ngày.
Trên người cho đến nay tác hại duy nhất là đau nơi tiêm bắp, dịch nước quinghaosu kéo dài vài ngày. Trong số 139 bệnh nhân dùng 0,5 đến 3,2 g quinghaosu rải đều ra 3 ngày thì sau 30 ngày transaminase và ECG vẫn bình thường. Tổng cộng hơn 2000 bệnh nhân dùng thuốc một trong 3 dẫn chất này đã tỏ ra dung nạp thuốc tốt.
Ngoài ra nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây độc cho phôi thai (embryotoxicity) và hệ thần kinh trung ương ở người (CNS - Central Nervous System)
6. Theo dõi trên lâm sàng:
Thuốc được dùng tại đảo Hải Nam, Trung Quốc và miền Nam Trung Quốc. Từ năm 1973 đến năm 1980 và kết quả công bố năm 1981, ở Việt Nam đã dùng thuốc tại các tỉnh thuốc phía Nam và miền Trung - Tây nguyên (do GS Trịnh Kim ảnh và nhóm nghiên cứu bệnh viện Chợ Rẫy nghiên cứu), và cho đến nay được dùng rộng rãi trong toàn quốc.
7. Liều thuốc và cách dùng tuỳ theo vào quy cách sản xuất:
Artemisinine viên: cho uống 2,5-3,2 g, tiêm bắp dịch dầu: 0,5 - 0,8 g, tiêm bắp dịch nước: 0,8-1,2 g.
Artemether: tiêm bắp dịch dầu: 0,24- 0,64 gam
Artesunate: tiêm bắp dịch nước: 0,4 g.
Trong mọi ca,liều tổng cộng được dàn rải đều ra 3 lần, mỗi ngày một liều trong thời gian 3 ngày.
Sốt rét thường do P.falciparum và P.vivax khi dung thuốc thì hết sốt trong vòng 30-40 giờ và sạch KSTSR trong máu là 30-50 giờ với mọi bệnh nhân. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát bệnh sau một tháng điều trị có khác nhau:
+ Cao (85%) nếu cho uống viên artemisinine.
+ Thấp (6%)nếu phải dùng đến artemether. Với artesunate tác động nhanh hơn nhưng1/2 số bệnh nhân tái phát bệnh do thời gian bán huỷ ngắn
Tác động đối với những chủng P.falciparum kháng CHL: TB thì thuốc hiệu nghiệmcho 143 bệnh nhân với tỷ lệ tái phát bệnh 3-11%.
Điều trị sốt rét ác tính: 157 bệnh nhân đã được điều trị bằng một trong 3 dẫn chất thì tỷ số trung bình khỏi hẳn là 90% nhưng 12 bệnh nhân tử vong, có thể sử dụng tiêm chậm Artésunate TM thì tỷ lệ tử vong ít hơn.
Hầu hết các tác giả cho rằng thuốc quinghaosu là thuốc đầy hứa hẹn mà nghiên cứu về độc tính, dược lý và hiệu lực lâm sàng cần được tiếp tục nghiên cứu. Trong vòng 2 năm trở lại đây thuốc được nghiên cứu trong điều trị bệnh sán lá gan (Fasciola Hepatica), bước đầu có những kết quả tốt đẹp , một số nghiên cứu cũng đang được triển khai tại một số tỉnh trong khu vực miền Trung -Tây nguyên do nhóm nghiên cứu Bệnh viện nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh và một số cộng tác viênở trường đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh thực hiện.
8. Một số đề nghị khi trong nghiên cứu và sử dụng thuốc Artemisinine và dẫn suất:
Phối hợp thuốc cần tiếp tục xem xét, nhất là ở những vùng sốt rét lưu hành nặng và kháng thuốc cao. Các phác đồ phối hợp cần có liệu trình ngắn ngày. Liều lượng thuốc trong khi phối hợp cần đạt mức độ thích hợp.
Nghiên cứu chính sách quản lý sử dụng thuốc hợp lý cần được quan tâm. Điều tiết sử dụng nên dựa trên tình hình thực tế của bệnh. Cần có sự hổ trợkinh phí thích đáng để đánh giá đầy đủ vấn đề này.
Hiệu quả điều trị của thuốc với sốt rét do P.vivax cần được làm rõ bằng những nghiên cứu chuẩn.