Nhân trường hợp một trường hợp bệnh nhân nhiễm nấm Aspergillus flavus trên da được theo dõi và ghi nhận tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, được báo cáo tại Hội nghị khoa học và đào tào chuyên ngành Ký sinh trùng toàn quốc lần thứ 36 tổ chức tại Viện Vệ sinh phòng dịch quân đội, Hà Nội. Chúng tôi xin trình bày một số thông tin tổng hợp về loài vi nấm này.
Nấm là vi sinh vật chân hạch, ở thể tản, tế bào không có diệp lục tố, sống dị dưỡng (hoại sinh, ký sinh, cộng sinh), vách tế bào cấu tạo chủ yếu là kitin, có hoặc không có celulose và một số thành phần khác với hàm lượng thấp. Ngành nấm học ra đời bởi nhà thực vật học người Ý Pier Antonio Micheli qua tài liệu công bố “giống cây lạ” (Nova Plantarum Genera); tuy nhiên, theo giáo sư Ekriksson Gunnan cho rằng người có công nghiên cứu sâu về nấm mốc lại là Elias Fries (1794 - 1874). Theo tài liệu công bố chưa đầy đủ thì nấm có khoảng 5.100 giống và 50.000 loài được mô tả (Elizabeth Tootyll.,1984). Song ước tính có trên 100.000 đến 250.000 loài nấm hiện diện trên trái đất. Nhiều loài có khả năng ký sinh trên nhiều vật chủ như thực vật, động vật, vật nuôi và ngay cả trên con người. Đặc biệt, chúng gây hại nhiều lên cây trồng và ngũ cốc, sản phẩm sau thu hoạch chưa hoặc đã qua chế biến, bảo quản. Một số là tác nhân gây bệnh làm hư các thiết bị thủy tinh bảo quản không tốt. Tuy nhiên, nấm cũng có mặt ưu điểm của nó như một số loài nấm trong tổng hợp ra acide hữu cơ, thuốc kháng sinh, vitamin, kích thích tố tăng trưởng thực vật đã được đưa vào nền công nghiệp và có một số nấm được dùng làm đối tượng nghiên cứu về di truyền học.
Aspergillus flavus là một loại nấm thường có mặt trong môi trường và có thể gây bệnh trên các loại ngũ cốc tích trữ trong thời gian dài. Chúng cũng có thể là tác nhân gây bệnh cho người, liên quan đến bệnh aspergillosis của phổi và đôi khi gây bệnh trên kết mạc, nấm tai, nhiễm trùng mũi hầu.Nhiều dòng nấm sinh ra một lượng lớn độc tố aflatoxin, một trong những chất gây ung thư và gây độc cấp tính. Bào tử A. flavus là các dị nguyên, đôi khi gây bệnh dưới bất kỳ hình thức nào. Nấm A. flavus thuộc giới Fungi, ngành Ascomycota, lớp Eurotiomycetes, bộ Eurotiales, họ Trichocomaceae, giống Aspergillus, loài A. flavus
Cấu tạo, hình thái hoc nấm nói chung
Một số nấm thể đơn bào có hình trứng (nấm men), phần lớn còn lại có hình sợi (filamentous fungi); sợi nấm có ngăn vách hay không có ngăn vách (đa bào hoặc đơn bào). Sợi nấm thường là một ống hình trụ dài, có kích thước lớn nhỏ khác nhau tùy loài. Đường kính của sợi nấm thường từ 3-5µm, có khi đến 10µm, thậm chí đến 1mm. Chiều dài sợi nấm có thể tới vài chục cm. Các sợi nấm phát triển chiều dài theo kiểu tăng trưởng ở ngọn. Các sợi nấm có thể phân nhánh và các nhánh có thể lại phân nhánh liên tiếp tạo thành hệ sợi nấm xù xì như bông. Trên môi trường đặc biệt và trên một số hợp chất trong tự nhiên, bào tử nấm, tế bào nấm hoặc một đoạn sợi nấm có thể phát triển thành một hệ sợi nấm có hình dạng nhất định gọi là khuẩn lạc nấm.
Tế bào chất của nấm chứa mạng nội mạc, không bào, ty thể và hạt dự trữ glycogen và lipid, đặc biệt cấu trúc ty thể ở tế bào nấm tương tự như cấu trúc ty thể ở tế bào thực vật. Ngoài ra, tế bào nấm còn có ribosome và những thể khác chưa rõ chức năng. Tế bào nấm không có diệp lục tố, một vài loài nấm có rải rác trong tế bào một loại sắc tố đặc trưng gọi là đầu tiên ly trích được và gọi là neocercosporin có màu tím đỏ ở nấm Cercosporina kikuchi (Matsueda và cs., 1978). Tế bào nấm không nhất thiết có một nhân mà thường có nhiều nhân. Nhân có hình cầu hay bầu dục với màng đôi phospholipid và protein dày 0,02mm, bên trong màng nhân chứa ARN và ADN.
Quá trình dinh dưỡng và tăng trưởng của nấm
Các loài nấm sinh trưởng không cần ánh sáng. Song, có một số loài lại cần ánh sáng trong quá trình tạo bào tử (Buller và cs., 1950). Nhiệt độ tối thiểu cần cho sự phát triển là từ 2-50C, tối ưu từ 22oC đến 27oC và nhiệt độ tối đa mà chúng có thể chịu đựng được là 35oC đến 40oC, ngoại lệ có một số ít loài có thể sống sót ở OoC và ở 60oC. Nói chung, nấm có thể phát triển tốt ở môi trường acide nhưng pH tối ưu là 5 – 6.5, một số loài phát triển tốt ở pH < 3 và một số ít phát triển ở pH > 9 (Ingold và cs. 1967). Oxy cũng cần cho sự phát triển của nấm vì chúng là nhóm hiếu khí bắt buộc và sự phát triển sẽ ngưng khi không có oxy và tất nhiên nước là yếu tố cần thiết cho sự phát triển.
Riêng loài nấm Aspergillus flavus thì điều kiện thích hợ có hơi khác. Phân bố dịch tễ học mầm bệnh nấm mốc này khác nhau tùy thuộc vào loài vật chủ. Hình ảnh dưới đây cho thấy chu kỳ của nấm trên ngô vàng. Các loài nấm sống qua mùa đông thường hoặc là hệ sợi nấm hoặc là có cấu trúc kháng như hạch nấm (sclerotia). Hạch nấm hoặc là sinh thêm các bào tử sợi nấm (hyphae) hoặc sinh ra bào tử đính (conidia) hay bào tử thể vô tính, chính điều này sẽ phát tán ra ngoài môi trường, ra đất và không khí. Các bào tử mang đến các cây ngô nhờ côn trùng hoặc nhờ gió, rồi từ đó nhiễm nấm trên ngô và gây hại. Không giống như các nấm khác, loài nấm Aspergillus flavus lại ưa sống trong điều kiện nhiệt độ khô. Nhiệt độ tố ưu để phát triển là 370C (98.6 F), nhưng nấm phát triển nhanh chóng ở khoảng giữa nhiệt độ là 25-420C (77-108 F), và sẽ phát triển ở nhiệt độ 12-480C (54-118 F). Nhiệt độ cao như thế sẽ góp phần vào tăng tính sinh bệnh với con người.
Nấm có thể phát triển liên tục trong 400 năm hay hơn nếu các điều kiện môi trường đều thích hợp cho sự phát triển của chúng (Alexopoulos và Minns., 1979). Nấm mốc không có diệp lục tố nên chúng cần được cung cấp dinh dưỡng từ bên ngoài (nhóm dị dưỡng), một số sống sót và phát triển nhờ khả năng ký sinh (sống ký sinh trong cơ thể động vật hay thực vật) hay hoại sinh trên xác, chất hữu cơ, cũng có nhóm nấm rễ hay địa y sống cộng sinh với nhóm thực vật nhất định. Nguồn dưỡng chất cần thiết cho nấm được xếp theo thứ tự sau: C, O, H, N P, K, Mg, S, B, Mn, Cu, Zn, Fe, Mo và Ca. Các nguyên tố này hiện diện trong các nguồn thức ăn vô cơ đơn giản như glucose, muối ammoni, ... sẽ được nấm hấp thu dễ dàng, nếu từ nguồn thức ăn hữu cơ phức tạp nấm sẽ sản sinh và tiết ra bên ngoài các loại enzyme thích hợp để cắt các đại phân tử này thành những phân tử nhỏ để dể hấp thu vào trong tế bào.
Quá trình sinh sản của nấm
Nấm mốc sinh sản dưới 2 hình thức: vô tính và hữu tính.
Trong sinh sản vô tính, nấm hình thành bào tử mà không qua việc giảm phân, trái lại trong sinh sản hữu tính nấm hình thành 2 loại giao tử đực và cái. Nấm sinh sản vô tính thể hiện qua 2 dạng là sinh sản dinh dưỡng bằng đoạn sợi nấm phát triển dài ra hoặc phân nhánh và sinh sản bằng các loại bào tử. Một số loài nấm có những bào tử đặc trưng: bào tử túi (sporangiospores), các bào tử động (zoospores) có ở nấm Saprolegnia và bào tử túi ở nấm Mucor, Rhizopus chứa trong túi bào tử động và túi bào tử được mang bởi cuống túi bào tử. Bào tử đính (conidium) là các bào tử không có túi bao bọc ở giống nấm Aspergillus, Penicillium, ... Hình dạng, kích thước, màu sắc và cách sắp xếp của bào tử đính thay đổi từ giống này sang giống khác và được dùng làm tiêu chuẩn để phân loại nấm; cuống bào tử đính dạng bình có thể không phân nhánh như ở Aspergillus hay dạng thẻ phân nhánh như ở Penicillium. Bào tử đính hình thành từ những cụm trên những cuống bào tử đính ở Trichoderma;
!important; |
Sinh sản hữu tính xảy ra khi có sự kết hợp giữa hai giao tử đực và cái có qua giai đoạn giảm phân. Quá trình sinh sản hữu tính trải qua 3 giai đoạn: [1] tiếp hợp tế bào chất (plasmogamy) với sự hòa hợp 2 tế bào trần của 2 giao tử, [2] tiếp hợp nhân (karyogamy) với sự hòa hợp 2 nhân của 2 tế bào giao tử để tạo một nhân nhị bội và [3]giảm phân (meiosis) giai đoạn này hình thành 4 bào tử đơn bội qua sự giảm phân từ 2n NST thành n NST.
Theo Machlis và cộng sự (1966) tất cả các giai đoạn trên kể cả giai đoạn tạo cơ quan sinh dục được điều khiển bởi một số kích thích tố sinh dục. Cơ quan sinh dục của nấm có tên là túi giao tử có 2 loại: cơ quan sinh dục đực gọi là túi đực (antheridium) chứa các giao tử đực (antherozoids), còn cơ quan sinh dục cái gọi túi noãn (oogonium) chứa giao tử cái hay noãn, khi có sự kết hợp giữa giao tử đực và noãn sẽ tạo thành bào tử, bào tử di động được gọi là bào tử động (zoospores). Kiểu hai sợi nấm có giới tính đực và cái tiếp hợp nhau, sinh ra bào tử có tên là tiếp hợp tử, tiếp hợp tử là đặc trưng của nhóm nấm Myxomycetes. Bào tử sinh dục khi hình thành có dạng túi gọi là nang và túi này chứa những bào tử gọi là bào tử nang. Nang và bào tử nang là đặc trưng của nhóm Ascomycetes. Trong nhóm Basidiomycetes, 4 bào tử phát triển ở phần tận cùng của cấu trúc thể quả gọi là đãm (basidium) và bào tử được gọi là bào tử đãm (basidiospores). Nhóm nấm bất toàn (deuteromycetes) gồm những nấm cho đến nay chưa biết rõ kiểu sinh sản hữu tính của chúng.
Vai trò LỢI - HẠI của các loài nấm
Nấm phần lớn có ảnh hưởng không tốt đến cuộc sống con người một cách trực tiếp bằng cách làm hư hỏng, giảm phẩm chất lương thực, thực phẩm trước và sau thu hoạch, trong chế biến, bảo quản. Nấm mốc còn gây hư hại vật dụng, quần áo... hay gây bệnh cho người (ung thư, viêm, xơ gan, phổi,…), động vật khác và cây trồng. Một số loài thuộc giống Rhizopus, Mucor, Candida gây bệnh trên người, Microsporum gây bệnh trên chó, Aspergillus fumigatus gây bệnh trên chim; Saprolegnia và Achlya gây bệnh nấm ký sinh trên cá. Những loài nấm gây bệnh trên cây trồng như Phytophthora, Fusarium, Cercospora.... đặc biệt nấm Aspergilus flavus và Aspergillus fumigatus phát triển trên ngũ cốc trong điều kiện thuận lợi sinh ra độc tố aflatoxin, có thể gây ung thư gan
Tuy nhiên, các qui trình chế biến thực phẩm có liên quan đến lên men đều cần đến sự có mặt của vi sinh vật, trong đó có nấm mốc là phần không thể kể đến Nấm cũng giúp tổng hợp những loại kháng sinh (penicillin, griseofulvin), acide hữu cơ (acid oxalic, citric, gluconic...), vitamin (vitamin nhóm B), kích thích tố (gibberellin, auxin, cytokinin), một số enzyme và các hoạt chất khác dùng trong công nghiệp t hực phẩm và y, dược đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới. Đặc biệt, gần đây có công trình nghiên cứu tổng hợp thành phần artemisinine ( một thuốc điều trị sốt rét có liên quan chính đến nấm. Ngoài ra, nấm còn đóng vai trò quan trọng trong việc phân giải chất hữu cơ, tăng đậm màu mỡ cho đất trồng.
Bên cạnh tác động gây hại, một số loài nấm rất hữu ích trong sản xuất và đời sống như nấm ăn, nấm dược phẩm (nấm linh chi, Penicillium notatum tổng hợp nên penicillin, Penicillium griseofulvum tổng hợp nên griseofulvin...), nấm Aspergillus niger tổng hợp các acid hữu cơ như acid citric, acid gluconic, nấm Gibberella fujikuroi tổng hợp kích thích tố gibberellin và một số loài nấm thuộc nhóm Phycomycetina hay Deuteromycetina có thể ký sinh trên côn trùng gây hại, vận dụng đó có thể dùng làm thiên địch diệt côn trùng. Ngoài ra, những loài nấm sống cộng sinh thực vật như nấm rễ Mycorrhizae, giúp cho rễ cây hút được nhiều hơn lượng phân vô cơ khó tan và cung cấp cho nhu cầu phát triển của cây trồng. Nấm còn là đối tượng nghiên cứu về di truyền học như nấm Neurospora crassa, nấm Physarum polycephalum dùng để tổng hợp ADN và những nghiên cứu khác.
Nấm và một số bệnh lý trên người
Aspergillus flavus cũng có thể là tác nhân gây bệnh cho thực vật và động vật, trong đó có con người và vật nuôi. Nấm có thể nhiễm trên bắp, đậu phụng, cotton và cây đậu. Nấm thường thấy dưới dạng các mảng nấm và có thể nhìn thấy được (xem hình bên). Các bệnh nhân nhiễm nấm A. flavus thường là suy giảm miễn dịch.
A. flavus là tác nhân đứng hàng thứ 2 hay gặp nhất của nhóm nấm gây bệnhaspergillosis, tác nhân đầu tiên là nấm Aspergillus fumigatus (chúng tôi có đề cập trong bài trước, đăng trên cùng trang website: http://www.impe-qn.org.vn). A. flavus có thể xâm nhập vào các động mạch phổ hoặc não và gây tình trạng nhồi máu. Ảnh hưởg lên giảm bạch cầu hạt thường liên quan đến nhiễm loài nấm này. Aspergillus flavus cũng sinh ra độc tố (aflatoxin) là một trong những tác nhân gây ung thư gan (HCC_hepatocellular carcinoma). Sự phá hủy của nấm A. flavus đặc biệt thường hay sinh aflatoxin, có thể gây viêm gan cấp, ung thư gan và gây suy giảm miễn dịch. Đồng thời qua một số nghiên cứu tại các quốc gia cho thấy tỷ lệ ung thư gan có viêm gan siêu vi đi kèm thì thường tỷ lệ nhiễm nấm cùng lúc cũng rất cao. Trong tự nhiên, A. flavus có khả năng phát triển trên nhiều nguồn dinh dưỡng khác nhau. Đặc biệt chúng sống trên các thực vật hoại sinh như mô thực vật và động vật bị chết trong đất. Vì lý do này nên nó có thể tái sinh dinh dưỡng liên tục.
Trong một loạt ca bệnh được báo cáo về nấm Aspergillus flavus ở người, nhiều ca đưa đến nhièu biến chứng nặng, thậm chí tử vong: viêm màng ngoài tim dẫn đến tử vong do Aspergillus flavus trên bệnh nhân bị bạch cầu cấp (http://www3.interscience.wiley.com), hoặc dị ứng viêm mũi xoang ở bệnh nhân ở Qatar do Aspergillus flavus (http://www.springerlink.com), hoặc bệnh nhân ghép gan bị viêm cơ do nấm Aspergillus flavus (Clinical transplantation, 22: 2008, 508-510)
Chẩn đoán và biểu hiện trên nuôi cấy
A. flavus phát triển như một nấm mốc màu xanh vàng trên môi trường nuôi cấy. Giốn như các loài nấm Aspergillus khác, chúng sinh ra các bào tử đính. Các tế bào bào tử đính trên các túi sinh ra dạng nấm đính. Nhiều dòng nấm của A. flavus cho màu xanh huỳnh quang dưới chiếu sáng bằng tia cực tím, đièu này liên quan đến lượng aflatoxin sinh ra.
Điều trị bệnh nấm do Aspergillus flavus
Về chăm sóc cho bệnh nhân bệnh nấm cả về bệnh nấm ở da hoặc lan tỏa, liều cao tĩnh mạch thuốc Amphotericin B là một thuốc cổ điển chống nấm cho loại trừ nấm rất tốt. Tuy nhiên, voriconazole cũng cho thấy hiệu quả và được chấp như một thuốc điều trị lựa chọn đầu tiên (first-line agent) và ngày càng sử dụng nhiều hơn. Việc lựa các thuốc chống nấm khác như Itraconazole và Caspofungin. Đối với Aspergillus gây viêm móng, điều trị thuốc Itraconazole đường uống vì thuốc thoa có hiệu quả rất giới hạn trong việc loại trừ nấm khỏi các móng.
Điều trị ngoại khoa được báo cáo trong một số trường hợp về hiệu quả của việc phẩu tích trong điều trị bệnh nấm Aspergillus da niêm tiên phát. Một số bệnh nhân cũng điều trị đồng thời với thuốc nấm đường toàn thân. Điều cần chú ý là chăm sóc vết thương do nấm, chẩn đoán cẩn thận, chú trọng đến một số bệnh nhiễm trùng khác có thể đồng thời.
Thuốc thường dùng là Amphotericin B liều cao đường tĩnh mạch, về kinh điển thì thuốc này có thể tiêu diệt nấm gần 100%. Tuy nhiên, voriconazole cũng đã chứng minh có hiệu quả và ngày càng được ưa chuộng dùng nhiều hơn đối với các thể nấm Aspergillosis xâm nhập, thuốc hiện có sẵn dạng đường uống và ngoài đường uống. Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mở, tiến hành tại đa trung tâm, so sánh hiệu lực thuốc Voriconazole với Amphotericin B cho thấy thuốc Voriconazole có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn, ít tác dụng phụ hơn.
Itraconazole, Posaconazole, Caspofungin, Terbinafine và Micafungin cũng được báo cáo là những thuốc có hiệu quả trong một số trường hợp. Thời gian điều trị dài ngắn khác nhau theo các báo cáo y văn, nhưng hầu hết đều có hiệu quả khi điều trị kéo dài. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra Posaconazole có thể thay thế điều trị trong trường hợp nhiễm Aspergillosis thể thâm nhập ở các bệnh nhân kháng thuốc trước đó hoặc không dung nạp các thuốc kháng nấm khác. Liệu pháp phối hợp nhiều thuốc chống nấm cũng đã được sử dụng trên nhiều bệnh nhân liên quan đến kháng thuốc.
Cơ chế tác dụng của thuốc có thể liên quan đến một sự thay đổi chất chuyển hóa RNA và DNA hoặc một sự tích tụ peroxide nội bào, gây độc lên tế bào nấm.
Cách dùng các laọi thuốc chống nấm
Amphotericin B (Amphocin, Fungizone):
là một loại kháng sinh polyene sinh ra bởi một dòng Streptomyces nodosus; có chứng năng kìm nấm (fungistatic) hoặc diệt nấm (fungicidal). Gắn kết với gốc sterols (chẳng hạn, ergosterol) trong màng tế bào nấm, gây cho tình trạng các thành phần nội bào phá hủy dẫn đến các “lỗ thủng” rồi gây chết tế bào nấm.
§Liều dùng: người lớn là từ 3-5 mg/kg/ngày, dùng đường tĩnh mạch của liposomal Amphotericin B, tiêm chậm 120 phút, tăng dung nạp thuốc tốt. Trẻ em liều dùng như người lớn.
§Tương tác thuốc: các tác nhân chống tân sinh có thể làm tăng độc tính trên thận tiềm tàng, co thắt phế quản và hạ huyết áp; corticosteroids, digitalis và thiazide có thể gây hạ kali máu, nguy cơ độc cho thận tăng khi kết hợp cyclosporine, aminoglycosides, tacrolimus, cisplatin, acetazolamide; trên in vitro và mô hình thực nghiệm động vật coh thấy phát triển kháng nấm của amphotericin B đồng thời khi cho kèm imidazoles; Khi chỉ định Amphotericin B, zidovudine dẫn đến tăng nguy cơ độc tính cho thận và hệ máu, mặc dù chưa rõ cơ chế;
§Chống chỉ định: những người đã bị quá mẫn với loại thuốc này.
§Thận trọng: phụ nữ mang thai
Nguy cơ “B - Fetal risk” (theo quy định và xếp loại của FDA) được xác định trên các nghiên cứu ở người nhưng chưa có số liệu cụ thể trên nghiên cứu động vật;
Theo dõi chức năng thận, điẹn giải đồ (Mg, Kali) chức năng gan, công thức máu toàn phần và hàm lượng Hb; điều trị bắt đầu lại liều thấp nhất (0.25 mg/kg) khi điều trị bị gián đoạn trên 7 ngày; thiếu ô xy máu, khó thở và thâm nhiễm mô kẻ có thể xảy ra trong các bệnh nhân giảm bạch cầu hạt nhận điều trị truyền máu; sốt và run lạnh là các triệu chứng hiếm gặp hơn sau điều trị đầu tiên, hiếm khi có phản ứng cấp như co thắt phế quản, hạ huyết áp, loạn nhịp và sốc.
Itraconazole (Sporanox)
Về hoạt tính chống nấm của Itraconazole tương tự thuốc thuộc nhóm triazole (triazole antifungal agent), chúng tác dụng chậm lên sự phát triển các tế bào nấm bằng cách ức chế quá trình tổng hợp ergosterol lệ thuộc CYP_450 (CYP-450–dependent synthesis of ergosterol)-đây là một phần sống còn của màng tế bào nấm. khi thuóc tác động lên khâu này thì tế bào nấm dần dần bị phá hủy và nấm chết.
§Liều dùng: người lớn dùng liều 200 mg, đường uống, chia 4 lần mỗi ngày; không vượt quá liều 400mg/ngày; cứ mỗi lần tăng liều lên 100mg nếu không cải thiện bệnh (khi cho liều lớn hơn > >200 mg/ngày thì nên chia thành nhiều liều trong ngày), 200mg tiêm tĩnh mạch chia thành 2 lần.
Trẻ em hiện liều đề nghị là 100 mg/ngày trong trường hợp nhiễm nấm toàn thân. (thực tế liều dùng cho trẻ em chưa thống nhất)
§Tương tác thuốc: các thuốc kháng acide có thể làm giảm hấp thu thuốc; phù có thể xảy ra khi kê đồng thời thuộc chặn kên calcium (chẳng hạn thuốc amlodipine, nifedipine); hạ đường huyết có thể xảy ra khi cho đồng thời sulfonylureas; có thể tăng nồng độ tacrolimus và cyclosporine trong huyết tương khi cho sử dụng liều cao; hiện tượng tiêu cơ vân có thể xuất hiện khi cho thuốc cùng với các thuốc ức chế enzyme HMG-CoA reductase (lovastatin, simvastatin); khi cho cùng cisapride có thể gây bất thường nhịp tim và thậm chí tử vong; tăng nồng độ digoxin trong máu; cho đồng thời có thể tăng nồng độ midazolam hoặc triazolam trong huyết tương; phenytoin và rifampin có thể giảm (chuyển hóa phenytoin có thể thay đổi);
§Chống chỉ định: trong trường hợp phụ nữ đang cho con bú hoặc có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc thành phần của thuốc;
§Thận trọng:
Phụ nữ mang thai đang mắc bệnh nhiễm nấm;
Nguy cơ C - Fetal risk (theo tiêu chuẩn của FDA) cho thấy trong một số nghiên cứu trên động vật thực nghiệm có vấn đề nhưng trên người thì chưa thấy hoặc chưa được theo dõi trên người; có thể cân nhắc sử dụng nếu thấy lợi ích lớn hơn nguy cơ cho thai nhi;
Thận trọng trên những người suy gan.
Voriconazole (VFEND)
Sử dụng đầu tiên cho các ca bị nhiễm nấm Aspergillosis thể xâm nhập và and điều trị cho những ca nhiễm các laòi Fusarium hoặc Scedosporium apiospermum. Đây cũng là một trong những thuốc thuộc nhóm kháng nấm triazole, ức chế quá trình khử methyl của CYP450–mediated 14 alpha-lanosterol của nấm, mà quá trình này lại rất cần thiết để sinh tổng hợp nên ergosterol cho nấm.
§Liều dùng: người lớn dùng liều tải 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch, mỗi 12 giờ hoặc truyền chậm 2 liều trong 2 giờ. Sau đó dùng liều duy trì 4 mg/kg truyền tĩnh mạch chậm > 2 giờ; khi có thể dung nạp bằng đường uống, có thể chuyển với liều 200mg đường uống mỗi 12 giờ (cho uống trước hoặc sau bữa ăn 1 giờ). Khi đáp ứng không đủ, có thể tăng liều lên 300mg đường uống mỗi 12 giờ; <40 kg cho liều duy trì 100mg đường uống mỗi 12 giờ (có thể tăng liều lên 150mg mỗi 12 giờ).
Trẻ em < 12 tuổi hiện không có liều thống nhất, nếu > 12 tuổi dùng liều như người lớn;
§Tương tác thuốc: CYP450 2C19 (sự kết hợp/ ái lực cao nhất), CYP2C9 CYP3A4 (ái lực thấp); CYP450 inducers (chẳng hạn rifampin) cho thấy làm giảm chậm chậm nồng độ đỉnh trong huyết tương đến 93%; có thể tăng nòng độ các thuốc được chuyển hóa trong huyết thanh bởi hệ CYP450 2C19 hoặc CYP2C9, của một số bị chống chỉ định (ví dụ sirolimus, pimozide, quinidine, cisapride, ergot alkaloids), một số thuốc khác có thể càn phải giám sát thường xuyên (cyclosporine, tacrolimus, warfarin, các chất ức chế HMG-CoA, benzodiazepines, thuộc chẹn kên calcium).
§Chống chỉ định: nếu quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc; không được chỉ định thuốc bằng đường tĩnh mạch nếu CrCl <50 mL/phút (giảm tiết); không chỉ định đồng thời với rifampin, rifabutin, carbamazepine, barbiturates, sirolimus, pimozide, quinidine, cisapride, ergot alkaloids
§Thận trọng:
Phụ nữ mang thai được xem là nhóm nguy cơ “D - Fetal risk” (theo tiêu chuẩn FDA) ở người; chỉ cho phép sử dụng khi lợi ích lớn hơn nguy cơ cho thai nhi;
Giảm liều duy trì nếu rối loạn chức năng gan; một số tác dụng ngoại ý thường gặp như rối loạn thị lực, nhìn mờ, sốt, nổi ban đỏ (kể cả hội chứng Stevens-Johnson và độc dạng phototoxicity), buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, nhức đầu, phù ngoại vi, đau bụng, suy hô hấp, hiếm gặp có độc cho tế bào gan nghiêm trọng.
Caspofungin (Cancidas)
Thuốc được dùng trong các trường hợp nhiễm nấm Aspergillosis thể xâm nhập khó điều trị với các thuốc khác. Đây là thuốc đầu tiên của nhóm kháng nấm thế hệ mới (nhóm ức chế tổng hợp glucan). Thuốc ức chế tổng hợp beta-(1,3)-D-glucan-một thành phần quan trọng ở vách tế bào nấm.
§Liều dùng: người lớn liều 70 mg/ ngày đường tĩnh mạch chậm (>1 giờ) vào ngày thứ nhất; tiếp đó liều 50 mg tiêm tĩnh mạch 4 lần mỗi ngày; Với trẻ em đến nay chưa thống nhất liều dùng.
§Tương tác thuốc: cho đồng thời với cyclosporine có thể tăng nguy cơ gây độc cho gan; carbamazepine, nelfinavir, efavirenz, hoặc dexamethasone có thể giảm nồng độ thuốc; có thể làm giảm nồng độ thuốc lacrolimus; rifampin, caspofungin đến 30% (với liều chỉ 70 mg/ngày)
§Chống chỉ định: nếu có quá mẫn với thuốc
§Thận trọng:
Phụ nữ mang thai xếp vào nhóm nguy cơ “C - Fetal risk” (theo tiêu chuẩn của FDA) nghĩa là cho thấy trên nghiên cứu động vật nhưng chưa rõ trên người như thế nào hoặc chưa có thông báo trên người; có thể dùng nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ cho thai nhi.
Thận trọng với người suy chức năng gan từ mức độ vừa (giảm liều chỉ 35 mg/ngày); có thể cực kỳ nguy hiểm nếu có suy chức năng thận và bệnh lý có ức chế tủy xương.
Micafungin (Mycamine)
Thuốc này là một thành viên của nhóm thuốc chống nấm mới là echinocandins, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào nấm. Ức chế sự tổng hợp chất 1,3-beta-D-glucan-một thành phần quan trọng của vách tế bào nấm không hiện diện trên các tế bào động vật có vú.
§Liều có thể thay đổi tùy thuộc tác giả. Với trẻ em hiện chưa thống nhất về liều dùng;
§Tương tác thuốc: tăng nồng độ dưới đường cong của thuốc sirolimus và nifedipine AUCkhoảng 20%
§Chống chỉ định: nếu bệnh nhân quá mẫn với thuốc
§Thận trọng:
Trên phụ nữ mang thai, thuốc nằm trong nhóm nguy cơ “C- Fetal risk” (theo tiêu chuẩn của FDA) rằng đã có biểu hiện các bất lợi trên nghiên cứu ở động vật nhưng chưa thấy biểu hiện trên người hoặc chưa nghiên cứu trên người; có thể sử dụng nếu thấy lợi ích lớn hơn nguy cơ cho thai nhi;
Một số tác dụng ngoại ý có thể thuowngf gặp là nhức đầu, buồn nôn, nôn mửa và đau bụng; một số tác dụng ngoại ý khác như nổi mẩn đỏ, cơ cuồng sản, viêm tĩnh mạch, sốc, giảm bạch cầu và tăng bilirubin máu; hiếm hơn có thể tăng men gan, BUN và creatine máu (đã có báo cáo); tán huyết nội mạch và xuất hiện hemoglobine niệu thoáng qua; không được trộn hoặc truyền chung đường tĩnh mạch với các thuốc khác bởi vì thể kết tủa với các thuốc khác nhau (có thể cho thuốc vào dung dịch NaCl 0.9%) để bảo vệ sau pha loãng.
Posaconazole (Noxafil)
Đây cũng là một thuốc chống nấm nhóm Triazole. Ngăn quá trình tổng hợp ergosterol bằng cách ức chế enzyme lanosterol 14-alpha-demethylase và sự tích tụ chất tiền sterol. Kết quả của cơ chế tác động này dẫn đến sự phá vỡ màng tế bào. Thuốc có sẵn dưới dạng nhũ dịch đường uống (200 mg/5 mL). Chỉ định dự phòng trong các trường hợp nhiễm nấm Aspergillus thể xâm nhậptrên những bệnh nhân có nguy cơ cao do suy giảm miễn dịch nặng.
§Liều dùng: người lớn 200 mg (5 mL) đường uống, ngày 3 lần với thức ăn hoặc dung dịch dinh dưỡng để tăng hấp thu. Riêng với trẻ em <13 năm hiện chưa thống nhất liều; nếu trẻ em >13 tuổi thì chỉ định liều dùng như người lớn.
§Tương tác thuốc: thuốc được chuyển hóa thông qua quá trình UDP glucuronida hóa; cơ chất ra P-gp; hệ ức chế CYP3A4 UDP-G inducers (chẳng hạn thuốc rifabutin, phenytoin) và những thuốc làm tăng pH dạ dày (cimetidine) giảm nồng độ trong huyết thanh (tránh dùng chungtrừ phi lợi ích lớn hơn nguy cơ); Các thuốc ức chế CYP3A4 và có thể tăng nồng độ cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, rifabutin, midazolam, phenytoin, thuốc chặn kênh calcium (chẳng hạn nifedipine, bepridil), các chất ức chế HMG-CoA reductase (chẳng hạn lovastatin, pravastatin), ergot alkaloids, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine, quinidine, hoặc vinca alkaloids (như vincristine, vinblastine)
§Chống chỉ định: đối với những trường hợp mẫn cảm với thuốc; dùng đồng thời với ergot alkaloids; hay đồng thời với các chất CYP3A4 có thể dẫn đến ngộ độc nghiêm trọng (chẳng hạn terfenadine,astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine, quinidine)
§Thận trọng:
Phụ nữ mang thai có chú trọng với “C - Fetal risk” (theo tiêu chuẩn của FDA), rằng đã có biểu hiện các bất lợi trên nghiên cứu ở động vật nhưng chưa thấy biểu hiện trên người hoặc chưa nghiên cứu trên người; có thể sử dụng nếu thấy lợi ích lớn hơn nguy cơ cho thai nhi;
Một số tác dụng phụ thường gặp có thể là buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, nổi mản đot, hạ kali máu, giảm bạch cầu trong máu, tăng men gan; giám sát bệnh nhân chặt chẽ khi tiêu chảy nặng hoặc nôn nặng vì nhiễm trùng nấm xâm nhập toàn cơ thể; hiếm khi gặp tác dụng phụ nghiêm trọng như rối loạn nhịp, thay đổi kéo dài khoảng QTc, tăng bilirubine máu, suy giảm chức năng gan, nguy cơ cho tim mạch (tiền sử loạn nhịp, hạ kali máu, hạ magne máu); nên tăng ăn uống và cải thiện hấp thu bằng chế độ ăn phù hợp, nếu đang cho con bú nên ngừng.
Tài liệu tham khảo
1.Crawford JM (2005). Liver and Biliary Tract. Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders. 924.
2.Annie Chiu et al., (2007). Aspergillosis: Treatment & Medication.
3.http:// www. emedicine.medscape.com
4.Klich MA. (2007). Aspergillus flavus: the major producer of aflatoxin. Molecular Plant Pathology 8(6): 713-22.