Các nhà khoa học thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cho biết rằng mỗi năm trên thế giới có ít nhất 500 triệu người mắc bệnh số rét, nhiều hơn 50% đánh giá của WHO trước đây. Nghiên cứu của các chuyên gia bệnh nhiệt đới được công bố trên Tạp chí Nature gần đây, căn cứ vào số liệu do các bệnh viện trên toàn cầu cung cấp cho thấy trong thực tế có nhiều người mắc bệnh sốt rét không được điều trị, phần lớn ở khu vực Đông Nam Á.
Các nhà khoa học của Kenya, Thái Lan và Anh nói rằng mối đe dọa của căn bệnh chết người này bị đánh giá chưa đúng mức (underestimated) tại những khu vực hay các quốc gia nói trên. Giáo sư Bob Snow ở Nairobi phát biểu: "Có được số liệu chính xác về bệnh sốt rét là điều rất quan trọng. Nó sẽ giúp chúng ta ước tính được ngân sách cần thiết để giải quyết vấn đề và tìm ra thuốc mới để điều trị bệnh sốt rét là vô cùng cần thiết".
Trong thời điểm hiện nay, với tình hình ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là Plasmdium falciparum đa kháng thuốc và nhất là đối với nhóm thuốc có hiệu lực cao Artemisinine và các dẫn suất đang nằm trong các phối hợp thuốc có thành phần “partner” để làm tăng hiệu lực và bảo vệ tính bền vững về hiệu lực thuốc như piperaquine phosphate, amodiaquine, napthoquine, …trong các chế phẩm đang trong giai đoạn thử nghiệm và đang dùng trong nhiều quốc gia có sốt rét lưu hành, bước đầu cho kết quả tốt. Điểm cần quan tâm hiện nay, với nhiều thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên thế giới và ngay cả tại Việt Nam đã cho thấy nhóm thuốc hiệu lực cao này đã suy giảm hiệu lực. Do vậy, sự đầu tư cho các nghiên cứu tìm ra đích tác dụng và của thuốc mới là rất cần thiết và vô cùng quan trọng. Một trong những thành công đó là họ đã tìm ra các thuốc tác động vào đích, được xem là yếu điểm của KSTSR P. falciparum - bào quan Apicoplast.
Vài nét giới thiệu về thành phần Apicoplasts của ký sinh trùng sốt rét
Một thể Apicoplast là một thành phần xuất phát từ các non-photosynthetic plastid tìm thấy trên hầu hết trên Apicomplexa, bao gồm ký sinh trùng sốt rét như Plasmodium falciparum, nhưng lại không có trên một số khác như Cryptosporidium. Nó bắt nguồn từ một loài tảo (algae) thông qua quá trình hoặc mối quan hệ cộng sinh của ký sinh trùng bên trong vật chủ (nội cộng sinh thứ phát_ secondary endosymbiosis). Thành phần apicoplast được bao quanh bởi 4 màng bên trong phần ngoài nhất của hệ thống màng nội mô (endomembrane system).
Apicoplasts là một sinh vật cổ còn sống sót (relict), nonphotosynthetic plastid tìm thấy trên hầu hết các ký sinh trùng đơn bào thuộc ngành Apicomplexa. Trong số hầu hết các ký sinh trùng “không có tiếng tăm” Apicomplexa là Plasmodium falciparum, một tác nhân gây nên bệnh sốt rét ác tính. Vì apicoplasts là sinh tồn cho quá trình sống sót của ký sinh trùng, chúng cung cấp một đích hấp dẫn (enticing target) để tạo ra các thuốc sốt rét. Nói một cách cụ thể rằng các đặc tính tựa nhưthực vật của Apicoplast cung cấp một đích tác dụng tốt cho các thuốc từ thảo dược. Và với sự xuất hiện của các chủng KSTSR kháng thuốc với các liệu pháp thuốc hiện tại thì đây là một khía cạnh hết sức có ý nghĩa và đóng vai trò như một liệu pháp trị liệu mới (novel therapies), như các thảo dược diệt ký sinh trùng, đã được khám phát và hiểu biết. Ngoài ra, các thuốc thảo dược có thểnhắm đến đích đặc biệt của apicoplast và không có gì dễ nhận thấy tác động lên trên các tế bào vật chủ của động vật có vú.
Chức năng của Apicoplasts đến nay vẫn chưa được biết một cách thấu đáo. Tuy nhiên, người ta cho biết thành phần apicoplast là một bào quan sống cho sự tồn tại của ký sinh trùng. Một cách tình tiết, sự phá hủy cấu trúc của Apicoplast không giết ngay tức thì ký sinh trùng mà thay vì chúng ngăn ngừa nó khỏi xâm nhập vào tế bào vật chủ mới. Sự quan sát này cho thấy rằng apicoplast có thể liên quan đến quá trình chuyển hóa lipid. Nếu không thể tổng hợp đầy đủ acide béo thì ký sinh trùng không thể hình thành nên khoang không bào của ký sinh trùng (parasitophorous vacuole_PV) mà chính điều này là rất cần thiết cho quá trình xâm nhập thành công vào các tế bào vật chủ. Kết luận này đã hỗ trợ bởi khám phá chu trình Type II Fatty Acid Synthase (FAS) machinery bên trong apicoplast.
Nguồn gốc tiến hóa, kiểu cấu trúc và phân bố liên quan đến Apicoplast
Các bằng chứng đề nghị cho thấy rằng Apicoplast là một sản phẩm của chu trình nội cộng sinh thứ phát (secondary endosymbiosis) và vì thế apicoplast có thể tương đồng và có liên quan chặt chẽ với plastid thứ phát của các trùng tảo (dinoflagellate algae). Một loại vi trùng cyanobacterium cổ xưa lần đầu tiên bị chôn vùi bởi một tế bào eukaryotic nhưng không hề quyết định. Loài vi khuẩn này đã thoát khỏi sựu phân loại, sắp đặt này vì nó hình thành nên một mối quan hệ cộng sinh với các tế bào eukaryotic vật chủ; cả eukaryote và vi khuẩn đều cùng nhau có lợi từ sự chia sẻ giả thuyết này. Kết quả của của chu trình hay mối quan hệ cộng sinh của một sinh vật sống trong cơ thể vật chủ (endosymbiosis) tiên phát là một loài tảo quang hợp (eukaryotic alga). Dọc theo vấn đề này của tảo, bản thân nó cũng bị chôn vùi bởi một heterotrophic eukaryote mà trong đó nó hình thành nên mối quan hệ cộng sinh riêng của chính mình và được xem như một plastid. Apicoplast plastid mở ra một vai trò mới để bảo tồn chỉ những chức năng như thế và cần thiết đóng góp cho lợi ích của mối quan hệ bào tử vật chủ (host-organelle relationship). Bộ gen tổ tiên hơn 150 kb đã bị làm giảm xuống do phân cắt và tái sắp xếp đến giờ này chỉ còn 35kb. Trong suốt quá trình tái sắp xếp cấu trúc của plastid thì apicoplast mất nhân của nó và đáng chú ý khả năng quang hợp. Sự mất chức năng này được đặt giả thuyết xảy ra trong giai đoạn tiến hóa sớm để cho phép đủ thời gian hoàn thành sự giáng hóa và sự biến mất của hình thái nhân.
Hầu hết các Apicomplexa chứa một apicoplast đơn độc hình ovan được tìm thấy ở phía trước của tế bào đang bị xâm nhập. Thành phần apicoplast nằm ở vị trí rất gần với nhân tế bào và luôn có liên quan chặt chẽ với một hệ ty thể mitochondrion. Thành phần plastid nhỏ, chỉ 0.15-1.5 μm đường kính, được bao quanh bởi 4 màng. Hai màng bên trong gọi là lớp ngoài (outer-OEM) và màng vỏ bao trong (inner envelope membrane_IEM) và xuất phát từ vỏ plastid. Trong màng của apicoplast là một vòng dài 35kb DNA mã hóa cho khoảng gần 30 loại proteins, tRNAs và một số RNAs. Các phần tử nghi ngờ là các ribosome của vi khuẩn cũng hiện diện. Plastid, ít nhất ở loài Plasmodium spp, cũng chứa vòng xoắn hình ống ("tubular whorls") của màng mà khó khăn mắc phải đi cùng với thylakoids của các thành phần liên quan chloroplast.
Phát hiện thêm “điểm yếu” - Apicoplasts của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum
Các nhà khoa học dang làm việc tại Đại học California, San Francisco, Mỹ đã tìm thấy một “điểm yếu” quan trọng trong cấu trúc tế bào của ký sinh trùng sốt rét loại Plasmodium falciparum - một loài ký sinh trùng sốt rét thường gây sốt rét ác tính và tử vong. Kết quả của nghiên cứu này sẽ cung cấp một mục tiêu đầy hứa hẹn cho các liệu pháp mới giúp điều trị căn bệnh sốt rét, đặc biệt trong bối cảnh ký sinh trùng đang có xu hướng kháng với nhiều loại thuốc sốt rét kháng nhau (từ thuốc cổ điển đến thuốc mới). Điểm yếu hay đích này có liên quan đến cấu trúc bên trong tế bào của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) gọi là bào quan Apicoplast. Cách đây khoảng một thập niên, Joseph DeRisi, một nhà sinh học phân tử làm việc tại đại học California, San Francisco, Mỹ đã bắt đầu quan tâm đến một bào quan bên trong tế bào KSTSR được biết đến với tên gọi Apicoplast. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn chưa có những hiểu biết rõ ràng về cơ chế hoạt động của bào quan Apicoplast này.
Mãi cho đến khi bác sĩ Ellen Yeh, tốt nghiệp bằng tiến sĩ y khoa gần đây tại Đại học Stanford và hiện đang làm việc trong phòng thí nghiệm của DeRisi. Tiến sĩ Yeh quan tâm đến chuỗi chuyển hóa có thành phần apicoplast. Đây là các quá trình sinh hóa mà bào quan Apicoplasts thực hiện thông qua việc sử dụng hoá chất. "Tôi thật sự bị lôi cuốn bởi chuỗi chuyển hóa," Yeh nói. Yeh bắt đầu quan sát các con đường trao đổi chất của bào quan Apicoplasts trong ký sinh trùng gây bệnh sốt rét, kết quả cho biết dường như chỉ thực sự tồn tại một con đường trao đổi chất mà ký sinh trùngPlasmodium falciparumgây bệnh sốt rét cần đến - ở đó ký sinh trùng có thể nhận được thêm hợp chất hóa học để tồn tại.
Để chứng minh điều đó, tiến sĩ Yeh đã tạo ra một nhóm các ký sinh trùng bị mất bào quan apicoplasts (thường thì khi không có bào quan apicoplast, các ký sinh trùng sẽ chết), nhưng ở trong nghiên cứu này Yeh đã cho thêm một chất vào con đường trao đổi chất quan trọng để các ký sinh trùng này phát triển. Kết quả cho thấy rất tuyệt vời trong điều kiện phòng thí nghiệm, các ký sinh trùng vẫn còn sống dù chúng không có bào quan apicoplast, do đã được bổ sung một hóa chất quan trọng à nên các ký sinh trùng này vẫn tiếp tục sống. Kết quả của nghiên cứu này đã được đăng tải trên tạp chí PLoS Biology.
DeRisi, đồng nghiệp của Yeh cho biết đây là một hóa chất quan trọng đối với sự tồn tại của ký sinh trùng Plasmodium falciparum. DeRisi cho biết hiện tại, chúng ta có thể thiết kế, hoặc tìm kiếm các loại thuốc sốt rét / hóa chất nhằm ức chế hóa chất nuôi dưỡng ký sinh trùng gây bệnh sốt rét này, thay vì các loại thuốc điều trị bệnh sốt rét kém hiệu quả khác.
Trong thực tế, DeRisi cũng đã có một bước khởi đầu với loại thuốc kháng sinh Fosmidomycin, một loại thuốc mới mà mục tiêu là tác động vào đích bào quan apicoplast của KSTSR. Nhưng theo Boris Striepen, một nhà nghiên cứu bệnh sốt rét tại Đại học Georgia, Mỹ thì cho rằng Fosmidomycin không phải là một loại thuốc tuyệt vời, bởi vì nó được bài tiết quá nhanh ra khỏi cơ thể người bệnh. Boris Striepen cũng cho rằng những phát hiện mới này sẽ làm cho việc tìm kiếm các loại thuốc tốt hơn và dễ dàng hơn nhiều. Tuy vậy, theo Striepen thì KSTSR cần phải bị tiêu diệt bởi một loại thuốc đủ mạnh, nên cần phải phát triển một loại thuốc mới thật sự hiệu quả dựa trên các kết quả nghiên cứu trên.
Hiện tại, các bào quan Apicoplasts tồn tại đơn lẻ (có thể xem hình minh họa ở trên để thấy rằng các nhóm thuốc khác nhau sẽ ức chế hoặc tiêu diệt trên mỗi bào quan hoặc thành phần tế bào khác nhau của ký sinh trùng). Chúng không hiện diện trong hầu hết các loài và cũng không có trong các tế bào của con người. Chúng có thành phần DNA riêng, khác với DNA của KSTSR Plasmodium falciparum. Trong khi các nhà khoa học phân tích DNA của các bào quan apicoplast, họ ngạc nhiên khi nhận thấy rằng chúng có liên quan chặt chẽ đến cấu trúc DNA của loài tảo (như đã đề cập đầu bài). Điều này khiến cho cho các nhà nghiên cứu nghĩ ra rằng các ký sinh trùng gây bệnh sốt rét đã kết hợp chặt chẽvới một tế bào tảo từ cổ xưa và bào quan apicoplast có lẽ là phần còn lại của tế bào tảo? - Theo nhận định của tác giả Sean Prigge ở Viện Sốt rét Johns Hopkins, Mỹ. Kết quả nghiên cứu liên quan đến bào quan Apicoplast - một phần còn lại của tế bào tảo, có thể sẽ giúp Đánh vào đích một trong những KSTSR, góp phần ngăn chặn bệnh hiện đã và đang gây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu.
Kháng sinh góp phần vào điều trị KSTSR như thế nào? Liên quan đến Apicoplasts
Một số kháng sinh bổ sung vào nhóm folate antagonists và sulfonamides thật sự tạo nên các thuốc điều trị sốt rét có hoạt tính mới nhất. Các thuốc khangd sinh là các chất ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn dường như có hoạt tính tác động chống ký sinh trùng sốt rét nhờ vào quá trình ức chế tổng hợp protein trong các bào tử prokaryote-like organelle của Plasmodia, loại apicoplast. Không có loại kháng sinh nào nên khuyên sử dụng một cách đơn thuần trong điều trị sốt rét bởi vì tác động của chúng chậm hơn rất nhiều so với các thuốc chống sốt rét chuẩn khác.
Nhóm thuốc Tetracycline và doxycycline
1. Tetracycline: là nhóm kháng sinh bắt nguồn từ các chủng Streptomyces, nhưng chúng được dùng hầu hết ở thể tổng hợp. Thuốc này có thể chỉ định bằng đường uống, đường tĩnh mạch dạng muối hydrochlorides hoặc hợp chất phosphate. Chúng có thể hòa tan trong nước, mặc dù dạng chế phẩm tiêm tĩnh mạch chỉ có thể ổn định trong vài giờ. Tetracycline là một chất ức chế của gắn kết aminoacyl tRNA trong quá trình tổng hợp protein. Chúng được dùng trong phổ rất rộng, ở các bệnh nhiễm khuẩn như Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma, bênh Lyme, Brucella, Tularemia, dịch hạch, tả. Doxycycline là một loại thuốc tetracycline tổng hợp với thời gian bán hủy dài hơn và dễ chia liệu trình liều dùng dễ dàng hơn.
Thuốc đóng gói: dạng viên nang và viên nén tetracycline là hàm lượng 250mg tetracycline hydrochloride, tương đương 231mg tetracycline base. Tetracycline và Doxycycline là các chất có hoạt tính chống lại các thể schizonts trong hồng cầu của tất cả ký sinh trùng sốt rét ở người. Chúng không có tác dụng chống lại các KSTSR thể trong gan.
Về mặt dược động học: khoảng 60-80% thuốc tetracycline hấp thu vào đường tiêu hóa sau khi uống. Sự hấp thu sẽ giảm đi nếu có mặt của các ion kim loại hóa trị hai hoặc hóa trị ba vì điều này sẽ làm cho tạo phức ổn định không hòa tan. Do đó, sự hấp thu có thể suy giảm khi dùng thuốc có thức ăn hoặc uống sữa. Thuốc có công thức với phosphate có thể nang cao sự hấp thu thuốc. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đỉnh sau 1-3 giờ kể từ khi uống. Tetracycline có 20-65% gắn kết với protein huyết tương. Thuốc phân bố rộng khắp cơ thể, mặc dù có ít hơn ở dạng doxycycline ưa mỡ (lipophilic doxycyclines). Nồng độ thuốc cao có mặt trong sữa mẹ (khoảng 60% so với huyết tương) và cũng phân tán nhanh chóng qua nhau thai và thuốc được giữ lai ở các vị trí hình thành răng và xương mới. Thời gian bán hủy của tetracycline khoảng 8 giờ, khoảng 40-70% thuốc đào thải qua nước tiểu và qua thẩm lọc cầu thận, phần còn lại đào thải qua phân và mật. Tiếp đó, chu kỳ gan ruột sẽ tiếp tục để đào thải chậm.
Về mặt độc tính: Tất cả thuốc tetracycline đều có hồ sơ báo cáo về tác dụng ngoại ý giống nhau. Những ảnh hưởng lên hệ tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy là hay gặp do kích thích niêm mạc ruột, đặc biệt khi dùng thuốc liều cao. Khô miệng, viêm lưỡi, viêm miệng, chán ăn, khó nuốt và loét thực quản cũng đã được báo cáo. Quá phát triển hoặc “vượng nấm” Candida và các vi khuẩn khác cũng đã được ghi nhận do rối loạn khuẩn chí ở ruột dẫn đến hậu quả hấp thu không hoàn toàn của thuốc. Hiệu ứng này cũng gặp ở thuốc doxycycline nhưng tỷ lệ ít hơn, do vậy thuốc sẽ dung nạp tốt hơn. Các tác dụng ngoại ý khác như viêm đại tràng giả mạc, viêm gan và viêm tụy cũng đã được báo cáo trên y văn.
Tetracycline có thể tích lũy trên thận suy giảm chức năng và điều này có thể dẫn đến suy thận, ngược lại doxycycline lại tích lũy thuốc ít hơn nên sẽ ít độc hơn và ưu thế dùng nhiều hơn trên bệnh nhân suy thận. Việc dùng thuốc tetracycline quá hạn có thể dẫn đến hội chứng dạng Fanconi (Fanconi type syndrome) có thể hồi phục, biểu hiện triệu chứng của hội chứng này là đa niệu, khát nhiều, buồn nôn, xuất hiện glucose niệu và aminoacide niệu, giảm phosphate máu, giảm kali máu kèm theo toan chuyển hóa và protein niệu. Các phản ứng này góp phần cho quá trình hình thành nên các sản phẩm thoái biến, đặc biệt là anhydroepitetracycline.
Tetracycline có thể lắng đọng tạm thời hoặc vĩnh viễn trong quá trình trưởng thành của răng, dẫn đến sự đổi màu và giảm sản men răng. Thuốc cũng lắng đọng trong các vùng xương và móng, nên sẽ can thiệp vào quá trình phát triển xương ở trẻ em và phụ nữ mang thai. Tăng áp lực sọ não ở người lớn và trẻ em nhỏ cũng đã được báo cáo. Sử dụng tetracycline trên các phụ nữ mang thai cũng gây nên các bệnh lý gan nhiễm mỡ cấp cũng được báo cáo. Do vậy, thuốc tetracycline không nên cho trong thời gian đang cho con bú và phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ dưới 8 tuổi.
Phản ứng quá mẫn cũng đã xảy ra dù chúng gặp hơn so với nhóm dùng thuốc kháng sinh nhóm β-laclam. Xuất hiện ban đỏ, phản ứng thuốc, sốt do thuốc, phù mạch, mày đay, viêm ngoại tâm mạc và khởi phát cơn hen cũng được báo cáo. Nhạy cảm với ánh sáng có thể hình thành nhưng hiếm, thiếu máu tan máu, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, tiểu cầu. Có thể làm nặng hơn tình trạng bệnh Lupus ban đỏ hệ thống vỗn có sẵn nên tetracycline bị chống chỉ định trên các bệnh nhân bị bệnh như thế.
Về tương tác thuốc: thuốc tetracycline sẽ giảm hấp thu khi cho thuốc đồng thời với các cation như là nhôm, bismuth, calcium, sắt, kẽm và magne, chỉ định với các thuốc kháng acide, chế phẩm có chứa chất sắt, các sản phẩm sữa và một số thức ăn là nên tránh. Các thuốc gây độc cho gan và cho thận cũng nên tránh. Tetracycline làm tăng nồng độ digoxine, lithium và theophylline, làm giảm nồng độ thuốc atovaquone cũng như hiệu quả của các thuốc ngừa thai đường uống. Chúng có thể đối kháng với thuốc penicilline, nên không nên cho thuốc đồng thời.
2. Doxycycline: Doxycycline là một dẫn suất của tetracycline, với việc sử dụng chỉ định giống như tetracycline. Người ta thích dùng chúng hơn tetracycline vì thời gian bán hủy của thuốc kéo dài, dung nạp và hấp thu thuốc tốt hơn và an toàn hơn trên những bệnh nhân có suy thận. Thuốc dễ hòa tan trong dầu nhưng ít hòa tan trong nước. chỉ định có thể bằng đường uống và đường tĩnh mạch.
Về đóng gói: thuốc đóng gói dạng viên nang hoặc viên nén, chứa 100mg muối tetracycline như hydrochloride;
Đặc tính dược động học: thuốc hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn vào đường tiêu hóa và sư hấp thu này dường như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được khoảng sau 2 giờ kể từ khi cho uống thuốc. Khoảng 80-95% thuốc gắn kết với protein và thời gian bán hủy kéo dài 10-24 giờ. Thuốc phân bố rộng vào trong các mô và dịch cơ thể. Trên những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, 40% thuốc sẽ đào thải qua nước tiểu, thuốc có thể tích tụ trong suy thận, song phần lớn liều thuốc có thể đào thải ra phân.
Về độc tính: cũng như tetracycline, thuốc này cũng gây nên các khó chịu ở đường tiêu hóa, song tác dụng ít hơn, loét thực quản có thể là một vấn đề nếu uống không đủ nước. Thuốc doxycycline không nên cho trong thời gian đang cho con bú và phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ dưới 8 tuổi.
Về tương tác thuốc: thuốc doxycycline cũng gắn kết tương tự với calcium như tetracycline nhưng thấp hơn. Vì thế thuốc có thể uống cùng với thức ăn và sữa. Tuy nhiên, các thuốc kháng acide và chế phẩm có sắt có thể làm ảnh hưởng lên sự hấp thu thuốc. Quá trình chuyển hóa có thể tăng do các men gan do thuốc như các thuốc carpamazepine, phenytoin, phenobarbital và rifampicine, hoặc có thể do uống rượu thời gian dài.
Doxycycline được dùng điều trị sốt rét do P. falciparum ở dạng phối hợp cùng với thuốc quinine, cho phép một liệu trình dung nạp thuốc tốt hơn và ngắn hơn. Doxycycline cũng được dùng để hoàn thành liệu trình điều trị sau khi điều trị ban đầu của SRAT đã dùng quinine tiêm tĩnh mạch, quinidine, hoặc artesunate. Trong tất cả trường hợp này, liệu trình dùng 1 tuần doxycycline là phù hợp và được khuyến cáo. Doxycycline cũng đã trở thành một liệu trình thuốc dự phòng chuẩn, đặc biệt sử dụng cho những vùng khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ kháng với các thuốc khác cao, kể cả mefloquine. Tác dụng ngoại ý của doxycycline gồm có rối loạn dạ dày ruột, viêm âm đạo do nấm, nhạy cảm với ánh sáng. Thuốc có độ an toàn khi dùng liều kéo dài ngày để dự phòng chưa được đánh giá diện rộng.
Nhóm thuốc Clindamycine, Azithromycine và Fluoroquinolones
Clindamycine là một kháng sinh lincosamide, hay một dẫn suất chlorinate của lincomycine. Nó hòa tan trong nước rất tốt, thuốc ức chế giai đoạn sớm của quá trình tổng hợp protein, thông qua cơ chế tương tự như thuốc macrolides. Thuốc có thể chỉ định bằng đường uống như viên nang chứa hydrochloride, hoặc chế phẩm dạng dịch đường uống chứa palmitate hydrochlorides.
Thuốc clindamycine có thể cho ngoài đường uống như các phosphate hoặc tiêm bắp hay đường tĩnh mạch. Thuốc dùng điều trị vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn gram dương, bệnh babesia, toxoplamosis hoặc viêm phổi do Pneumocystis carinii.
Dạng đóng gói: viên nang chứa 75mg, hoặc 150mg, hoặc 300mg clindamycine base hydrochloride.
Về dược động học: khảng 90% liều thuốc được hấp thu sau khi cho đường uống, thức ăn không ảnh hưởng lên quá trình hấp thu nhưng có thể làm chậm quá trình hấp thu. Clindamycine phosphate và palmitate hydrochloride bị thủy phân nhanh để chuyển dạng thuốc tự do. Nồng độ đỉnh có thể đạt được trong vòng 1 giờ (ở trẻ em) và trong vòng 3 giờ (ở người lớn). Thuốc phân bố rộng dù nó không đi vào dịch não tủy. Thuốc đi qua nhau thai và hình như có cả trong sữa mẹ. Khoảng 90% lượng thuốc gắn kết với protein huyết tương và tích tụ trong hồng cầu, đại thực bào và mật. Thời gian bán hủy 2-3 giờ, nhưng cũng có thể kéo dài trên các trẻ sơ sinh và bệnh nhân suy thận. Clindamycine trải qua chuyển hóa thành các chất chuyển hóa có hoạt tính như N-demethyl và sulfoxide và một số chất chuyển hóa không có hoạt tính khác. Khoảng 10% liều thuốc đào thải ra nước tiểu như thuốc hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính và khoảng 4% qua phân. Sự bài tiết này chậm và diễn ra qua vài ngày.
Về độc tính thuốc: tiêu chảy có thể xảy ra từ 2-20% số bệnh nhân dùng thuốc, viêm đại tràng giả mạc có thể hình thành trong hoặc sau khi dùng thuốc và điều này óc thể dẫn đến tử vong. Các báo cáo liên quan đến thuốc ảnh hưởng lên đường tiêu hóa gồm buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, lạc miệng. Khoảng 10% số bệnh nhân có phản ứng quá mẫn, biểu hiện đa dạng từ ban đỏ, đến mày day và choáng phản vệ. Các tác dụng ngoại ý khác bao gồm giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan, hồng ban đa dạng, viêm đa khớp, vàng da và tổn thương gan. Một số chế phẩm đường uống chứa benzyl alcohol có thể gây tử vong hay hội chứng thở gấp (“gasping syndrome”) trên các trẻ sơ sinh.
Về tương tác thuốc: Clindamycine có thể làm tăng tác dụng của các thuốc có hoạt tính làm tắc nghẽn thần kinh cơ và có một mối nguy tiềm tàng trên ức chế hô hấp. Clindamycine có thể đối kháng với các thuốc trên đối giao cảm.
Clindamycin có tác dụng chậm chống lại các thể schizont trong hồng cầu và có thể sử dụng sau khi điều trị liệu trình quinine, quinidine, artesunate trong trường hợp thuốc Doxycycline không thể chỉ định được, như là trẻ em và phụ nữ mang thai.
Azithromycin cũng có hoạt tính chống sốt rét và giờ đây đã có nghiên cứu như một liệu pháp thuốc dư phòng thay thế.
Hoạt tính chống KSTSR của nhóm Fluoroquinolones đã cho thấy kết quả nhưng hiệu lực điều trị hoặc dự phòng chưa thống nhất.
Các kháng sinh khác
Các kháng sinh khác cũng có hoạt tính chống lại đơn bào. Tetracycline và Erythromycin là các liệu pháp thay thế trong điều trị bệnh amebiasis đường ruột.
Clindamycin phối hợp với các thuốc khác lại có hiệu quả trong điều trị bệnh Toxoplasmosis, pneumocystosis và babesiosis.
Spiramycin là một kháng sinh thuộc nhóm macrolide đã được dùng điều trị bệnh toxoplasmosis tiên phát mắc phải trong thời gian mang thai. Điều trị sẽ làm giảm thấp nguy cơ hình thành và phát triển bệnh toxoplasmosis bẩm sinh.
Hóa chất cứu nguy cho KSTSR thiếu Apicoplast xác định chức năng bào quan của Plasmodium falciparum giai đoạn trong máu
Một nghiên cứu gần đây nhất do nhóm tác giả Ellen Yeh, Joseph L. DeRisi đang công tác tại khoa bệnh học tại Stanford Medical School, Stanford, California, Mỹ và khoa sinh hóa, University of California, San Francisco, California, Mỹ và Viện Howard Hughes Medical, Chevy Chase, Maryland, Mỹ. Ký sinh trùng Plasmodium spp gần gũi với một vật thể plastid gọi là Apicoplast. Do có nguồn gốc prokaryotic và chức năng cần thiết, nên apicoplast là một đích quan trọng để phát triển và tạo ra một thuốc sốt rét mới. Trên 500 protein được tiên đoán nằm ở hạt cơ quan và một vài con đường sinh hóa prokaryotic đã được giải thích, tuy nhiên vai trò cần thiết của apicoplast trong quá trình nhiễm trùng ở người vẫn là một bí ẩn.
Các công trình nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng điều trị bằng thuốc fosmidomycin, một chất ức chế của quá trình tổng hợp tiền chất non-mevalonate isoprenoid bên trong apicoplast, ức chế sự phát triển của P. falciparum giai đoạn hồng cầu. Ở đây, các nhà nghiên cứu chỉ ra sự ức chế của fosmidomycin có thể là một chất hóa học cứu nguy nhờ sự bổ sung với isopentenyl pyrophosphate (IPP), sản phẩm con đường chuyển hóa và tổng hợp này. Điều thú vị, chất bổ sung IPP cũng chuyển chết hoàn toàn sau khi điều trị với kháng sinh khiến cho mất apicoplast ở ký sinh trùng. Các ký sinh trùng được điều trị bằng kháng sinh với IPP qua nhiều chu kỳ đặc biệt mất đi thành phần bộ gen apicoplast và thất bại trong quá trình hoặc định vị cho các protein bào tử, trình diễn chúng theo chức năng của apicoplast-minus. Mặc dù mất bào quan cần thiết này, song các thành phần sinh vật dinh dưỡng thụ động apicoplast-minus có thể phát triển không hạn định bên trong môi trường nuôi cấy thể vô tính trong máu nhưng lệ thuộc toàn bộ IPP ngoại sinh để sinh tồn. Các thử nghiệm này chỉ ra rằng sự sinh tổng hợp isoprenoid precursor chỉ là chức năng cần thiết của apicoplast trong sự phát triển giai đoạn trong máu. Ngoài ra, các chủng apicoplast-minus P. falciparum sẽ là một công cụ tiềm năng để điều tra thêm về sinh học của apicoplast cũng như phát triển ra các thuốc và vaccine.
Sốt rét gây ra bởi Plasmodium spp hiện vẫn xem là vấn đề y tế công cộng ở người mà quá khức tiến hóa và nay vẫn tiếp tục ảnh hưởng đến ngày nay với gánh nặng ước tính hầu hết ảnh hưởng lên thế giới nghèo và trẻ em. Các thuốc sốt rét mới thì cực kỳ cần thiết để đối mặt với các với tình trạng kháng thuốc đang diễn ra và đang xuất hiện với các liệu pháp đang dùng, trong khi đó một loại vaccine hiệu quả vẫn còn trong giai đoạn nghiên cứu. Một bào quan plastid - apicoplast, đã trở thành như một gót chân Achilles (Plasmodium's “Achilles' heel”) của loài Plasmodium vì nó chứa con đường chuyển hóa có nguồn gốc vi khuẩn, không có bản sao ở vật chủ là người, do đó đây có thể là một đích lý tưởng (“ideal drug targets”) của thuốc. Tuy nhiên, hơn một thập niên quan kể từ khi khám phá, các chức năng thiết yếu của apicoplast vẫn còn là bí ẩn và không có một con đường đặc biệt nào hoặc chức năng nào đích, phát triển thuốc chống lại apicoplast vẫn còn là một cản trở.
Trong nghiên trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã sử dụng một phương pháp hóa học đơn giản để sinh ra ký sinh trùng mất thành phần apicoplast của chúng, bình thường là dữ kiện sẽ dẫn đến chết, nhưng điều này đã làm sống lại (“survive-rescued”) nhờ vào bổ sung chất chuyển hóa vào nuôi cấy. Chất hóa học cứu cánh này chỉ ra apicoplast không chỉ đóng vai trò chức năng cần thiết, gọi là chu trình tổng hợp phân tử isoprenoid trong suốt quá trình phát triển trong máu, phù hợp với chức năng chuyển hóa như là một đích tác dụng sống còn của ký sinh trùng. Hơn nữa, các chủng apicoplast-minus Plasmodium sinh ra trong nghiên cứu này sẽ là công cụ tiềm năng cho việc xác định các thuốc có đích tác dụng là Apicoplast và còn đóng vai trò để cho ra mắt vaccine tiềm năng với nhưng lợi điểm có ý nghĩa hơn các kỹ thuật phát triển vaccine hiện nay.
Tài liệu tham khảo
1.Maréchal, E. et al. (2001). The Apicoplast: a new member of the plastid family. Biology of the Cell 6 (5): 200–205.
2.Ralph, S. et al. (2001). The apicoplast as an antimalarial drug target. Drug Resistance Updates 4 (3): 145–151.
3.Ralph, S. et al. (2004). Evolutionary Pressures on Apicoplast Transit Peptides. Molecular Biology and Evolution 21 (12): 2183–2191.
4.WHO (2010). Guidelines for the treatment of malaria, Second edition.
5.WHO (2010). Global report antimalarial drugs efficacy and drugs resistance 2000-2010
6.WHO (2010). Global malaria programme: Q and A antimalarial drug efficacy and drug resistance, Nov.2010
7.WHO (2010). World Malaria report