Mặc dù nhiều năm qua tỷ lệ mắc sốt rét có xu hướng giảm, nhưng nguy cơ sốt rét còn cao và tử vong sốt rét vẫn là một vấn đề cần quan tâm giải quyết ở các nước nhiệt đới. Biện pháp điều trị sốt rét thích hợp sẽ góp phần quan trọng trong chương trình phòng chống sốt rét ở mỗi nước. Để giúp các thầy thuốc lâm sàng có cơ sở trong việc lựa chọn phác đồ điều trị sốt rét có hiệu quả, nhất là các phác đồ phối hợp có gốc Artemisinine (Artemisinin-based Combination Therapy), chúng tôi xin trích đăng và cập nhật thường xuyên khuyến cáo của Tổ chức thế giới về Hướng dẫn điều trị sốt rét trênchuyên mục Website của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn.
1.Khái niệm về sốt rét chưa biến chứng:
Sốt rét chưa biến chứng (sốt rét thường) được định nghĩa là sốt rét có triệu chứng nhưng không có dấu hiệu ác tính hoặc suy thoái chức năng của các cơ quan sinh tồn. Trong trường hợp sốt rét ác tính do P.falciparum, bệnh diễn tiến từ sốt rét nhẹ đến sốt rét nặng. Trẻ em và người lớn không có miễn dịch khi mắc sốt rét có thể suy sụp rất nhanh chóng. Các định nghĩa chi tiết về sốt rét có biến chứng (sốt rét ác tính) cũng được nêu thêm nhằm hướng dẫn bác sĩ điều trị và phục vụ cho công tác giám sát dịch tễ và nghiên cứu; tuy nhiên, thực tế cho thấy mọi bác sĩ điều trị hoặc cán bộ y tế nghi là bệnh nhân có những dấu hiệu sốt rét ác tính (SRAT) đều nên hiểu theo khái niệm như trên là đúng, đặc biệt là ở giai đoạn đầu. Mối nguy cơ đánh giá/xử trí SRAT chưa đúng mức có tầm quan trọng hơn nhiều so với mối nguy cơ cho bệnh nhân uống thuốc hoặc đặt thuốc ở trực tràng một cách không cần thiết.
2. Phác đồ điều trị sốt rét phối hợp:
Để đối phó với tình trạng kháng thuốc của P.falciparum đối với các phác đồ điều trị sốt rét đơn thuần và cũng để nâng cao hiệu quả điều trị, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) khuyến cáo nên kết hợp các loại thuốc sốt rét trong quá trình điều trị sốt rét do P.falciparum, đặc biệt là phối hợp thuốc có gốc Artemisinine (Artemisinin-based Combination Therapy).
2.1. Định nghĩa
Phác đồ phối hợp điều trị sốt rét là việc sử dụng đồng thời hai hay nhiều loại thuốc diệt thể phân liệt có các cơ chế tác động độc lập và do đó có những mục đích sinh hóa khác nhau đối với ký sinh trùng. Khái niệm này dựa trên cơ sở khả năng dùng liên tiếp hai hay nhiều loại thuốc diệt thể phân liệt của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) có những tác động độc lập nhằm nâng cao được hiệu quả điều trị và làm chậm sự phát triển kháng với từng loại thuốc thành phần trong phác đồ phối hợp.
2.2. Phác đồ nào không đuợc xem là phối hợp  |
| Ký sinh trùng sốt rét phá vở hồng cầu |
Những phác đồ phối hợp như Sulfadoxine-pyrimethamine,Sulfalene-pyrimethamine,Proguanil-dapsone, Chloropoguanil-dapsone và Atovaquơne-proguanil tùy thuộc vào sự tác động hợp lực giữa hai loại thuốc thành phần, do đó các mục tiêu sinh hóa của thuốc có liên quan với nhau. Trong thực tế, những phác đồ phối hợp này được xem như những sản phẩm đơn thuần và việc điều trị của chúng không được xem là phác đồ điều trị phối hợp. Các phác đồ đa hóa trị liệu bao gồm một thành phần không phải là thuốc sốt rét để nâng cao hiệu lực điều trị của thuốc diệt thể phân liệt trong máu (ví dụ như Chloroquine và Chloropheniramine) cũng không được xem là phác đồ điều trị phối hợp.
2.3. Cơ sở cho phác đồ phối hợp thuốc điều trị sốt rét
Việc phối hợp nhĩmg thuốc sốt rét với các cơ chế hoạt động khác nhau được dựa trên các cơ sở sau:
1. Phối hợp thuốc thường có hiệu quả cao hơn;
2. Trong những trường hợp hiếm có, khi có sự gia tăng trở lại của hiện tượng một loại KSTSR đột biến kháng với một trong những thuốc sốt rét thành phần, thì loại thuốc kia sẽ đảm nhận chức năng tiêu diệt ký sinh trùng. Được biết, sự bảo vệ hỗ tương này có tác dụng ngăn ngừa hoặc làm chậm lại hiện tượng kháng.
Để nhận thức được hiệu quả của hai trường hợp trên, các lại thuốc thành phần phải có hiệu lực độc lập. Bất lợi của việc kết hợp thuốc có thể diễn ra trong điều trị là nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ và tốn kém.
2.4. Liệu pháp phối hợp các thuốc sốt rétgốc Artemisinine (ACT)
Artermisinine và các dẫn chất (Artesunate, Artemether, Artermotil, Dihydro-artemisinine) có tác dụng diệt sạch ký sinh trùng nhanh và giảm nhanh các triệu chứng của bệnh. Trong mỗi chu kỳ vô tính, chúng có khả năng diệt khoảng l0.000 KST, cao hơn hẳn so với các thuốc sốt rét hiện hành với khả năng diệt chỉ từ l00 tới l.000 KST/1 chu kỳ. Hơn nữa, Artermisinine và các dẫn chất có thời gian bán hủy nhanh, nên khi dùng phối hợp với các thuốc có thời gian bán hủy nhanh như Tetracyclines và Cilndamycin, nên áp dụng phác đồ phối hợp với hợp chất Artemisinine có liệu trình 7 ngày. Tuy nhiên, khi dùng phối hợp với các thuốc sốt rét có thời gian bán hủy chậm, những liệu trình ngắn ngày (khoảng 3 ngày) lại có hiệu quả hơn, được chứng minh về tính ưu việt của phác đồ phối hợp thuốc điều trị sốt rét so với các phác đồ đơn thuần đã được công bố chính thức.
Cơ sở chứng minh: Các thử nghiệm so sánh phác đồ điều trị đơn thuần và phối hợp thuốc có gốc Artemisinine (ACTs).
Liệu pháp: Amodiaquine (AQ), Mefloquine (MQ), Sulfadoxine-pyrimethamine (SP) đơn thuần, đường uống so với thuốc phối hợp với Artesunate (AS) đường uống.
Tóm tắt của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs): l trong số 11 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đơn thuần đã được tiến hành. Thử nghiệm này cho thấy hiệu quả rõ ràng của việc cho thêm 3 ngày điều trị bằng AS vào AQ, MQ hoặc SP trong điều trị sốt rét chưa biến chứng. Liệu pháp phối hợp này còn làm giảm nguy cơ thất bại điều trị vào ngày 28 và giảm mật độ giao bào so với liệu pháp thông thường. Bổ sung liệu pháp bằng AS 1 ngày (trong 6 đợt thừ nghiệm khác) còn cho thấy nguy cơ thất bại điều trị giảm hơn vào ngày 28, nhưng lại kém hiệu lực hơn so với liệu trình điều trị 3 ngày (OR = 34; 95%CItừ 0.24-0.47; p<0,.0001)
Ý kiến chuyên gia: việc bổ sung AS vào phác đồ trị liệu chuẩn và đơn thuần làm giảm đáng kể thất bại điều trị, giảm nguy cơ tái phát và mật độ giao bào.
Cơ sở nhận định:đánh giá tổng kết có hệ thống
 |
Muỗi Anopheles |
Khuyến cáo:Thay liệu pháp điều trị đơn thuần bằng ACT uống 3 ngày Trong liệu pháp điều trị 3 ngày bằng ACT, thành phần thuốc Artemisinine tồn tại trong cơ thể qua 2 chu kỳ vô tính của ký sinh trùng ( mỗi chu kỳ kéo dài 2 ngày, ngoại trừ các ca có nhiễm ký sinh trùng P.malariae). Liệu trình điều trị 3 ngày bằng Artemisinine làm giảm tới 100 triệu (104 ´ l04) ký sinh trùng. Tuy nhiên khả năng sạch ký sinh trùng lại phụ thuộc vào hiệu lực của thuốc thành phần và duy trì nồng độ diệt ký sinh trùng cho đến khi tất cả ký sinh trùng bị diệt sạch. Do đó, các thuốc thành phần này cần có thời gian bán hủy tương đối chậm. Chính vì điều này, thành phần thuốc có chứa gốc artemisinlne được ''bảo vệ'' không bị kháng nhờ một thuốc thành phần có hiệu lực cao và chính thuốc này lại được bảo vệ một phần nhờ dẫn chất Artemisinine. Các liệu trình ACT ngắn như 1-2 ngày không nên áp dụng vì chúng không có hiệu lực cao, ít bảo vệ được các thuốc sốt rét thành phần có thời gian bán hủy chậm.
Các hợp chất có Artermisinine đều có tác dụng trên 4 loại KSTSR ở người và dung nạp tốt. Nhược điểm duy nhất là tác dụng phụ dù rất hiếm (khoảng 1/3.000 ca) với các phản ứng quá mẫn tuýp l (biểu hiện ban đầu là chứng nổi mề đay). Những hợp chất này còn có lợi ích về y tế công cộng đó là làm giảm tỷ lệ giao bào và khả năng truyền sốt rét. Do đó, liệu pháp này có hiệu quả trong phòng chống sốt rét ở những khu vực có sốt rét lưu hành (SRLH) thấp.
2.5. Liệu pháp phối hợp các thuốc sốt rét không có gốc Artemisinine
Các phác đồ phối hợp với thuốc sốt rét không có gốc Artemisinine (Non-ACTs) bao gồm Sulfadoxine-pyrimethamine với Chloroquine (SP + CQ) hoặc Amodiaquine (SP + AQ). Tuy nhiên, đi kèm với hiệu lực của những phác đồ này là mức độ kháng thuốc rất cao. Ngoài ra, không có cơ sở chứng minh thuyết phục nào cho thấy phác đồ SP + CQ ưu việt hơn so với SP, vì vậy phối hợp này không được khuyến cáo sử dụng; SP + AQ có thể có hiệu lực hơn mỗi loại thuốc thành phần, nhưng điều này cũng phải cân nhắc lại đặc biệt là khi so sánh với các phác đồ có gốc Artemisinine (ACTs).
Cơ sở chứng minh: Các thử nghiệm so sánh phác đồ điều trị đơn thuần với các thuốc không có gốc artemisinine (non-ACTs)
Liệu pháp: SP + CQ (đường uống) so với SP đường uống
Tóm tắt:Không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) nào cho kết quả báo các đến ngày 28. Hơn nữa, 5 cuộc thử nghiệm bổ sung không cung cấp đầy đủ bằng chứng về sự khác biệt trong tỷ lệ thất bại điều trị và ngày 14 và 21 giữa CQ + SP và SP đơn thuần cũng như không có thông tin nào về các tác dụng phụ.
Ý kiến chuyên gia:Khi có sự gia tăng hiện tượng kháng thuốc CQ của ký sinh trùng ở mọi phác đồ thì không nên sử dụng bất cứ phác đồ nào.
Cơ sở nhận định: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Khuyến cáo:không sử dụng CQ + SP
Liệu pháp: SP + AQ (đường uống) so sánh với AQ đơn thuần (uống) và SP đơn thuần (uống)
Tóm tắt: một trường hợp tổng kết có hệ thống về SP + AQ so sánh với AQ đơn thuần theo dõi đến ngày thứ 28 không thấy sự khác biệt có ý nghĩa nào về kết quả đến ngày thứ 28.
Ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bổ sung cũng không thấy sự khác biệt có ý nghĩa nào trong tỷ lệ điều trị khỏi bệnh và các mức độ tác dụng phụ. Đánh giá có hệ thống về SQ + AQ so với SP đơn thuần không thấy sự khác biệt có ý nghĩa nào trong tỷ lệ điều trị khỏi bệnh và tác dụng phụ vào ngày thứ 28. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bổ sung cho kết quả điều trị khỏi bệnh cao hơn và ngày thứ 28 cộng với các tác dụng phụ ở mức độ vừa trong phác đồ phối hợp (SQ + AQ) so với SP đơn thuần.
Ý kiến chuyên gia:ở những vùng có triển khai phác đồ AQ + SP, tỷ lệ thất bại trong điều trị của phác đồ phối hợp này tăng nhanh.
Cơ sở nhận định: đánh giá tổng kết có hệ thống.
Khuyến cáo:Nếu không có phác đồ phối hợp có hiệu lực cao như ACT trong khi đó AQ + SP còn hiệu lực (> 80%), thì AQ +SP có thể được sử dụng tạm thời.
Cơ sở chứng minh: Thử nghiệm so sánh ACT với các phác đồ không chứa gốc Artemisinine (non-ACTs)
Liệu pháp: ACT (uống) so với các phác đồ phối hợp không chứa gốc Artemisinine (uống)
Tóm tắt: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên AS (trong 3 ngày) + SP so với AQ + SP. Tỷ lệ thất bại không bao gồm các ca mắc mới vào ngày 28 ở hai nhóm đều như nhau (13% ở nhóm AS + SP so với 22% ở nhóm AQ + SP; OR 0.59; 95% CI: 0.29-1.18); tổng số ca hiện mắc, bao gồm cả những ca tái nhiễm cao với AS + SP (29% với AS + SP; 17% với AQ + SP; OR: 0,49%; 95% CI: 0,27-0,87).
Ý kiến chuyên gia:Kết quả trên có thể là do hiệu lực của AQ còn cao, trong khi tỷ lệ thất bại do SP đang gia tăng ở những nơi có chỉ định AQ + SP dùng trong điều trị tại tuyến cơ sở, sự phát triển kháng với AQ ở đó càng gia tăng. Điều này đồng nghĩa với việc không nên sử dụng cả hai loại thuốc AQ và SP trong phác đồ phối hợp ACT.
Cơ sở nhận định:ý kiến chuyên gia
Khuyến cáo: Nếu không có phác đồ phối hợp có hiệu lực cao như ACT và AQ + SP còn hiệu lực cao (> 80%), AQ + SP có thể được sử dụng tạm thời.