Sự xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc đang diễn biến nghiêm trọng, có thể đe dọa đến nhiều thành quả của Chương trình phòng chống sốt rét (PCSR). Artemisinine và các dẫn suất ra đời tác động rất lớn về mặt điều trị và chống kháng/ hoặc giải quyết đa kháng. Song, kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc xảy ra cũng là lúc “tuổi thọ” của thuốc sốt rét giảm đi. Nếu không có biện pháp và giám sát thường xuyên về tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư vào nghiên cứu phát minh ra thuốc mới sẽ rất lãng phí. Do vậy, thử nghiệm lâm sàng một số thuốc sốt rét mới là rất cần thiết, nhằm đề ra chiến lược kịp thời, bổ sung dữ liệu và góp phần thay đổi chính sách thuốc quốc gia trong từng giai đoạn. Hiện nay, một phần hai dân số toàn cầu đang nằm trong vùng nguy cơ của sốt rét và hơn một triệu ca tử vong mỗi năm là những con số đáng báo động. Bức tranh sốt rét đã giảm đi đáng kể hơn 50 năm qua, nhưng gánh nặng bệnh tật và vấn đề kháng thuốc chưa thể giải quyết triệt để, đặc biệt tại các vùng lan truyền sốt rét cao. Sự phát triển kháng lại là mối đe dọa lớn nhất đối với thành công phòng chống sốt rét và liên đới đến gia tăng bệnh tật cũng như tử vong.
Mặc dù Artesunate là một thuốc sốt rét tác động nhanh và vũ khí tiềm năng, nhưng việc sử dụng rộng rãi chúng trong điều trị sốt rét Plasmodium falciparum có thể gây áp lực thuốc và gia tăng kháng. Nếu vậy, điều cần thiết là ngay lúc này đây chúng ta phải có chiến lược trì hoãn diễn tiến kháng và thay đổi chính sách thuốc quốc gia phù hợp. Đó là những mục tiêu hướng đến dừng các phác đồ đơn trị liệu artesunate và chuyển sang dùng hiệu quả các phác đồ ACTs tại các quốc gia trên toàn thế giới.
Một trong những động thái trên nhằm giải quyết vấn đề, Tổ chức y tế thế giới cũng như các tổ chức y tế khác đã hành động và lên kế hoạch nghiên cứu thuốc mới, vaccine hiệu quả. Tổ chức Medicines for Malaria Venture (MMV) cũng đã khởi động như chưa từng có với 50 dự án thuốc sốt rét, hợp tác với hơn 100 công ty dược, các viện hàn lâm và các đối tác liên quốc gia tại 38 quốc gia và vùng lãnh thổ.
Tại sao lan rộng kháng thuốc sốt rét?
Tình trạng kháng thuốc lan rộng lẽ đương nhiên không phải do chỉ một yếu tố đơn thuần làm cho một tác động ảnh hưởng lên quá trình kháng thuốc lan rộng cực lớn như thế được, mà phải do nhiều nguyên nhân cộng gộp mới làm tăng tình trạng kháng đến vậy. Các nhân tố này gồm khía cạnh kinh tế, hành vi con người, dược động học, sinh học vector và ký sinh trùng;
Các nguyên nhân ảnh hưởng nhất lên quá trình này là:
-Các tác động sinh học dựa trên khả năng ký sinh trùng sống sót khi có sự hiện diện của thuốc sốt rét, nên có thể tồn tại kháng và tiềm năng lan truyền sốt rét cao dù cho có điều trị. Trong điều kiện bình thường, bất kỳ ký sinh trùng nào mà vẫn còn tồn tại sau khi đã điều trị thì bị tiêu diệt bởi hệ miễn dịch cơ thể, do đó bất kỳ yếu tố nào tác động làm giảm việc loại trừ ký sinh trùng đều có thể giúp hình thành và phát triển kháng thuốc nhanh hơn. Điều này cũng giải thích cho cơ chế đáp ứng kém xảy ra liên quan đến các cá nhân bị suy giảm miễn dịch, phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ;
-Nhiều bằng chứng cho thấy có liên quan giữa ký sinh trùng-trung gian truyền bệnh có thể làm thay đổi và tăng hoặc ức chế sự lan truyền của ký sinh trùng kháng thuốc,gây hiện tượng túi hoặc ổ chứa kháng (‘pocket-like’ areas of resistance).
-Việc sử dụng thuốc sốt rét bắt đầu từ những hợp chất về cơ bản là giống nhau, có thể làm tăng tỷ lệ phát triển kháng, ví dụ kháng chéo giữa chloroquine và amodiaquine, đây là 2 loai thuốc thuộc nhóm 4-aminoquinolone và từ kháng thuốc mefloquine đã kéo theo kháng với quinine và halofantrine. Hiện tượng này có thể làm giảm hiệu dụng của các liệu pháp thuốc mới trước khi chúng được đưa ra sử dụng rộng rãi;
-Kháng thuốc sốt rét có thể tăng do tiến trình tìm thấy một vài loài Plasmodium ở nơi nào đó mà kiểu hình dễ thay đổi cho phép kháng thuốc phát triển nhanh với một thuốc mới, thậm chí nếu thuốc đó hoàn toàn chưa dùng trước đây;
-Dược động học giúp lựa chọn thuốc sốt rét là một chìa khóa, quyết định chọn lựa một thuốc có thời gian bán hủy dài hơn một thuốc có chuyển hóa nhanh là phức tạp và đến nay vẫn chưa rõ ràng. Các thuốc có thời gian bán hủy ngắn hơn đòi hỏi phải dùng nhiều lần hơn trong một ngày để duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương, do vậy việc chọn thuốc sẽ phức tạp hơn, nếu vấn đề gắn kết không đáng tin cậy, nhưng thời gian tác dụng kéo dài có thể làm tăng phát triển kháng do nồng độ thuốc thấp trong một thời gian dài;
-Dược động học của thuốc sốt rét là một vấn đề quan trọng khi sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc. Nếu ghép đôi không cân xứng trong một liệu pháp (mismatched drug combinations), nếu không có một giai đoạn bảo vệ thì một thuốc trội hơn có thể làm tăng lựa chọn các dòng ký sinh trùng kháng thuốc;
-Về phương diện sinh thái, có một mối liên kết giữa mức độ lan truyền và phát triển kháng thuốc song hiện nay khía cạnh này vẫn chưa được giải thíhc rõ ràng;
-Phác đồ điều trị được kê đơn có thể có một ảnh hưởng nhỏ lên quá trình hình thành kháng thuốc, điều này liên quan đến dung nạp thuốc, phối hợp và tương tác thuốc cũng như các đặc tính dược động học và dược lực học.
Làm thế nào để phòng ngừa kháng thuốc?
Phòng ngừa tình trạng kháng thuốc là một trong những ưu tiên hàng đầu và cực kỳ quan trọng trong ngành y tế hiện nay. Giả như nếu không có những phác đồ đa chống kháng như hiện đang dùng thì điều dễ dàng xảy ra kháng thuốc lan rộng sẽ như thế nào trong thời gian tới và làm thế nào chúng ta bảo vệ tránh khỏi sốt rét. Do vậy việc làm cần thiết lúc này có thể trì hoãn kháng là chúng ta phải chuyển sang dùng các phác đồ chống kháng, chẳng hạn áp dụng các phác đồ thuốc phối hợp ACTs đã được khuyến cáo. Thực tế chúng ta nhìn nhận mà xem trong khi tỷ lệ thuốc mới ra đời không thể nào sánh kịp với tỷ lệ kháng thuốc diễn ra theo thời gian, điều đó sẽ nghiêm trọng biết chứng nào. Hơn nữa các thuốc mới tập trung phần lớn là các thuốc sốt rét đắt tiền, đòi hỏi số lượng lớn cho các vùng nghèo nhất trên thế giới, do vậy chi phí và hiệu quả cũng nên tính đến.
Do đó, việc xuất hiện kháng tùy thuộc vào mức độ sử dụng thuốc cẩn trọng với các nhóm thuốc hiện tại để nhằm trì hoãn kháng chứng nào tốt chừng ấy. Điều này sẽ còn lệ thuộc vào mạng lưới y tế cơ sở, đào tạo nhân viên tốt và hỗ trợ các trang thiết bị cần thiết cho chẩn đoán và điều trị Một phương pháp đề nghị cho thấy nhằm tránh thiếu các yếu tố nền/cơ bản trong một hệ thống y tế cơ sở, cơ sở hạ tầng tại một số quốc gia cũng ảnh hưởng phần nào đến công tác phòng chống nói chung và điều trị nói riêng, đó là chưa kể khi thiếu nhân lực và vật lực tại chỗ, dễ đưa đến thực cảnh người bệnh đến các cơ sở y dược tư nhân mua thuốc sốt rét để tự uống à sử dụng thuốc bừa bãi và đôi khi lạm dụng thuốc.
Có hai tiếp cận tổng quát về ngăn ngừa lan rộng kháng: ngăn ngừa nhiễm sốt rét và ngăn lan truyền ký sinh trùng kháng.
[1] Ngăn ngừa nhiễm sốt rét đang phát triển có một hiệu quả thật sự lên tỷ lệ phát triển kháng tiềm ẩn, bằng cách gián tiếp giảm số ca sốt rét à dẫn đến số ca cần điều trị giảm, nghĩa là thuốc điều trị giảm đi, áp lực thuốc không cao cũng là một vấn đề;
[2] Ngăn ngừa lan truyền ký sinh trùng kháng giới hạn nguy cơ nhiễm các ký sinh trùng kháng đang lây lan thành dịch và có thể kiểm soát bằng nhiều phương pháp không phải y học (non-medical methods) gồm sử dụng màn tẩm hóa chất để ngủ, phun tồn lưu trong nhà, giải quyết các yếu tố ngoài môi trường (chẳng hạn dẫn lưu các ổ đọng nước) và các biện pháp phòng hộ cá nhân như dùng kem thoa xoa muỗi. Phòng bệnh cũng là khâu quan trọng trong giảm lan truyền và quần thể ký sinh trùng kháng (nhất là cho người đi du lịch).
Một hy vọng tương lai của liệu pháp điều trị sốt rét là phát triển các vaccine hiệu quả. Điều này sẽ mang lại một lợi ích rất lớn, cung cấp biện pháp phòng bệnh chi phí - hiệu quả cao và dễ sử dụng tại các tuyến không chỉ ngăn chặn khởi đầu bệnh sốt rét mà còn ngừa lan truyền giao bào nên nguy cơ phát triển kháng cũng giảm đi đáng kể. Liệu pháp thuốc sốt rét cũng có thể đa dạng hóa và hiệu quả nhiều mặt băng cách phối hợp một vaccine hiệu quả + một thuốc đặc hiệu, qua đó nó cũng giảm cơ hội kháng / lờn hoặc trơ với vaccine.
Các phác đồ dự phòng cho những đối tượng đi du lịch đến các vùng SRLH còn phù hợp ?
Các phác đồ và chế độ điều trị dưới đây được khuyến cáo bởi WHO, UK HPA và CDC cho cả người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên (có lẽ dự phòng cho đối tượng đi du lịch trong du lịch đến các vùng sốt rét lưu hành hiện vẫn còn áp dụng tại một số quốc gia):
-Chloroquine 300-310 mg một lần mỗi tuần và proguanil 200 mg mỗi lần một ngày (bắt đầu 1 tuần trước khi đi du lịch, tiếp tục trong 4 tuần sau khi trở về);
-Doxycycline 100 mg một lần một ngày (bắt đầu một ngày trước khi di du lịch và tiếp tục trong 4 tuần sau khi đi trở về);
-Mefloquine 228-250 mg một lần mỗi tuần (bắt đầu 2 hoặc nửa tuần trước khi đi du lịch và tiếp tục 4 tuần cho đến khi trở về);
-Malarone 1 viên mỗi ngày (bắt đầu 1 ngày trước khi vào du lịch và tiếp tục một tuần sau khi trở về);
-Dapsone 100 mg và pyrimethamine 12.5 mg một lần mỗi tuần (hiện sẵn có viên phối hợp Maloprim hoặcDeltaprim): phối hợp này không khuyến cáo thường xuyên vì nguy cơ giảm bạch cầu hạt trong máu;
-Primaquine 30 mg một lần mỗi ngày (bắt đầu 1 ngày trước khi đi du lịch và tiếp tục trong 7 ngày sau khi trở về). Phác đồ này không khuyến cáo thường xuyên vì đòi hỏi phải kiểm tra tình trạng thiếu men G6PDH trước khi dùng primaquine;
-Quinine sulphate 300-325 mg mỗi ngày một lần, phác đồ này hiệu quả nhưng không khuyên cáo thường quy vì các tác dụng phụ khó chịu do thuốc.
Liệu pháp phối hợp thuốc trong điều trị sốt rét
Vấn đề phát triển kháng thuốc sốt rét phải được cân nhắc sao cho phù hợp các mục tiêu chăm sóc bệnh sốt rét - đó là làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong. Do đó, một cân bằng phải đạt được cả 2 mục tiêu sao cho cân đối và tránh các yếu tố nguy cơ và các yếu tố nhiễu khác đồng thời. Và điều đó thấy rõ là thành công nhất lúc này chính là liệu pháp phối hợp các thuốc điều trị với nhau, nghĩa là sử dụng đồng thời 2 loại thuốc diệt thể vô tính trong máu theo một mô hình tác dụng độc lập với các đích tác dụng khác nhau trong cơ thể ký sinh trùng sốt rét.
Nhiều bằng chứng ủng hộ cho việc phối hợp các thuốc, một vài trong số đó đã được thảo luận trước đây. Tuy nhiên, một số vấn đề ngăn chặn sử dụng bừa bãi và rộng rãi tại các vùng nơi mà sử dụng thuốc không có giám sát và đưa ra những lời khuyên hợp lý. Nên sử dụng loại thuốc phù hợp nhất trong hoàn cảnh và kết quả dịch tễ học kháng thuốc khác nhau từng vùng sao cho phù hợp với chi phí điều trị hợp lý (vì khi đó liệu pháp phối hơp thuốc đắt hơn gấp 10 lần so với thuốc đơn trị liệu cổ điển), làm thế nào sớm đưa ra chương trình và các vấn đề liên quan đến chính sách thuốc cũng như sự chấp nhận trong sử dụng và áp dụng tại các tuyến.
Phối hợp thuốc hiện kê đơn phân thành 2 loại:
-Phối hợp thuốc không dựa trên nền artemisinine (Non-artemesinin based combinations)
-Phối hợp thuốc dựa trên nền thuốc artemissinine (Artemesinin based combinations)
Phối hợp thuốc không dựa trên nền artemisinine (Non-Artemesinin based combinations)
Thành phầnThuốc sốt rét | Mô tả về thuốc hoặc hợp chấtvà sử dụng | Liều khuyến cáo |
Sulfadoxine- Pyrimethamine (SP) | Phối hợp này đã sử dụng nhiều năm nay và có xuất hiện kháng thuốc lan rộng. có tác dụng phụ nghiêm trọng nhưng rẻ tiền và sẵn có liều đơn, do vậy không sử dụng hiện nay là do nhiều vấn đề, trong đó có liên quan đến gắn kết thuốc và sự hài lòng hay chấp nhận dùng. | Liều khuyên cáo là 25 mg/kgsulfadoxine và 25 mg/kg pyrimethamine. |
Sulfadoxine- pyrimethamine (SP)+ Chloroquine | Phối hợp này xét về mặt chi phí hiệu quả rất tốt, có hồ sơ dữ liệu dược động học tương tự nhưng đích tác dụng về mặt sinh hóa lại khác nhau, có một tỷ lệ kháng, đi kèm theo sử dụng SP. | Chloroquine liều khuyến cáo 25 mg/kg trong 3 ngày với liều duy nhất SP như mô tả ở trên |
Sulfadoxine- pyrimethamine (SP)+ Amodiaquine | Phối hợp thuốc này tỏ ra giải quyết các triệu chứng lâm sàng nhanh hơn cả SP và Chloroquine, tuy nhiên phản ứng phụ do thuốc liên quan đến sử dụng còn ít biết tại các điểm nghiên cứu khác nhau. Người ta nghĩ rằng thời gian điều trị dài hơn các thuốc khác và có thể đây là một lựa chọn có chi phí-hiệu quả cao tại các vùng kháng thuốc phát triển. | Liều khuyến cáo10 mg/kgAmodiaquine/ ngày trong 3 ngày và liều chuẩn của SP. |
Sulfadoxine- Pyrimethamine (SP)+ Mefloquine | Đây tựa như một viên thuốc liều đơn và có lợi điểm rõ ràng qua một số phác đồ thử nghiệm phức tạp. Phối hợp thuốc có những đặc tính dược động học khác nhau mà không có tác động cộng lực. Điểm này sẽ là mấu chốt giúp trì hoãn kháng , song chúng sẽ bị mất tác dụng bởi thời gian bán hủy rất dài. Mefloquine có thể áp dụng như một lựa chọn thuốc áp lực cao tại các nơi mà lan truyền sốt rét cao. | Chưa cụ thể, còn đang chuẩn liều |
TetracyclineHoặc Doxycycline+ Quinine | Mặc dù gia tăng kháng với Quinine nhưng phối hợp này chứng tỏ có hiệu lực đặc biệt, thời gian bán hủy của thành phần Tetracycline dài bảo đảm tỷ lệ chữa khỏi cao. Các vấn đề liên quan đến phác chủ yếu là do dùng thuốc thời gian dàu. Ngoài ra, có một số tác dụng phụ nghiêm trọng ở cả 2 thuốc (hội chứng Cinchonism do Quinine) và tetracyclines bị chống chỉ định ở trẻ em và phụ nữ mang thai. Vì các lý do đó mà phối hợp thuốc trên không được khuyến cáo như dùng “first-line therapy” mà có thể sử dụng trong các ca không đáp ứng các thuốc khác. | Quinine nên dùng liều 10 mg/kg mỗi 8 giờ và Tetracycline dùng liều 4 mg/kg mỗi 6 giờ trong 7 ngày liên tiếp. |
Phối hợp thuốc dựa trên nền artemisinine (Artemesinin-based combinations)
Artemesinin có một phương thức tác động rất khác so với các thuốc sốt rét cổ điển, điều này đặc biệt có giá trị trong điều trị và xử trí chống kháng; tuy nhiên, để ngăn ngừa phát triển kháng đối với nhóm thuốc này thì không chỉ khuyến cáo dùng phối hợp thuốc dựa trên nền artemissinine mà còn có thể sử dụng các liệu pháp phối hợp không dựa trên nền artemesinin. Điều này sẽ gây giảm nhanh chóng khối ký sinh trùng (parasite biomass) dẫn đến giảm triệu chứng lâm sàng, giảm lan truyền thông qua ức chế hình thành giao bào, nên giảm nhiều tình trạng lan rộng các alen kháng.
Hiện nay, cơ chế kháng thuốc artemisinine cũng đã được phân tích làm rõ đặc biệt qua phân tích nghiên cứu 2 ca bệnh tại tỉnh Pailine của vùng biên giới Thái Lan-Cambodia đã kháng với Artesunate đơn trị liệu (dòng kháng đang xuất hiện) và có nguy cơ đe dọa thất bại các thành quả chương trình phòng chống sốt rét cũng như lan rộng sang các quốc gia láng giềng và một số tác dụng phụ báo cáo có liên quan đến thuốc vẫn còn hạn hữu.
Thành phầnThuốc sốt rét | Mô tả về thuốc hoặc hợp chấtvà sử dụng | Liều khuyến cáo |
| Thuóc phối hợp này được thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng một cách đầy đủ, kết quả chỉ ra thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu có tỷ lệ chữa khỏi < 85% trong những vùng kháng đã có Chloroquine. Người ta cũng không chấp nhận và khuyên không sử dụng liệu pháp phối hợp này trong những vùng kháng cao do P. falciparum. | Chưa cụ thể, còn đang chuẩn liều |
| Phối hợp thuốc này cũng được thử nghiệm và chứng minh có hiệu quả hơn và dung nạp tương tự như phác đồ phối hợp với Chloroquine ở trên. Tỷ lệ chữa khỏi > 90%, tiềm năng giải quyết các trường hợp kháng cao với Chloroquine tốt. bất lợi chính là có thể dẫn đến tình trạng giảm bạch cầu. | Liều khuyến cáo 4 mg/kg Artesunate và 10 mg/kg Amodiaquine/ ngày x 3 ngày |
Artesunate | Phối hợp thuốc này sử dụng có hiệu lực như “first-line” trong điều trị sốt rét tại các vùng sốt rét ở Thái Lan trong nhiều năm qua. Mefloquine được biết có thể gây nôn ở trẻ em do tác dụng độc tim mạch và tâm thần kinh, một điều thú vị là các phản ứng phụ dường như giảm đi khi phối hợp với Artesunate, có thể khi phối hợp như thế dẫn đến làm chậm cơ chế tác động của Mefloquine. Đây không phải là lựa chọn sống còn ở châu Phi do thời gian bán hủy thuốc Mefloquine kéo dài, dẫn đến gia tăng áp lực thuốc lên ký sinh trùng. | Liều chuẩn Artesunate 4 mg/kg/ ngày + Mefloquine 25 mg/kg như một liều chia đôi 15 mg/kg vào ngày thứ 2 và 10 mg/kg vào ngày thứ 3 |
Artemether– (Coartem, Riamet, Lonart) | Phối hợp thuốc này đã được thử nghiệm rộng rãi trên 16 thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia, chứng minh hiệu quả trên trẻ em < 5 tuổi và dung nạp thuốc tốt hơn phối hợp [Artesunate+Mefloquine]. Không thấy có tác dụng phụ nào cho thấy trên phác đồ trên nhưng thuốc không khuyến cáo dùng trên phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú do thiếu các dữ liệu đánh giá an toàn trên các nhóm này. Đây được xem là phối hợp thuốc được lựa chọn nhất và cho sử dụng rộng rãi trong tương lai. | Riêng Coartem đã có liều chuẩn, một số khác như Riamet hay Lonart chưa cụ thể, đang chuẩn liều |
Artesunate | Phối hợp này dung nạp tốt nhưng hiệu lực tổng thể vẫn còn dựa vào mức độ kháng với SP nên vẫn sử dụng rất hạn hữu. | Liều khuyến cáo Artesunate 4 mg/kg/ngày trong 3 ngày và liều duy nhất 25 mg/kg SP. |
Các phác đồ phối hợp thuốc sốt rét khác
Một số phối hợp thuốc hiện đang phát triển và nghiên cứu có thể hy vọng mang lại hiệu lực và hiệu quả cao trong điều trị, chi phí-hiệu quả, an toàn cũng như dung nạp thuốc tốt. các hợp chất mới triển khai hình như không có dẫn suất nên giảm khả năng kháng.
Đây là các dạng thuốc ACTs hiẹn dang dùng rất phổ biến trong chương trình quốc gia phòng chống sốt rét tại nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam, như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Coartem,...
Thành phầnThuốc sốt rét | Mô tả về thuốc hoặc hợp chấtvà kết quả sử dụng | Liều khuyến cáo |
| Các phác đồ này đã được nghiên cưus tại một số vùng kháng thuốc ở Trung Quốc và Việt Nam. Hiệu lực phác đồ rất cao (> 90%) thậm chí cả những dòng kháng với primaquine. Trước khi đưa thông tin đầy đủ, cần phải có dữ liệu hồ sơ an toàn và dung nạp thuốc cũng như các thông số về độc tính học trên phụ nữ mnag thai và trẻ em. | Chưa cụ thể, còn đang chuẩn liều |
| Phác đồ đã thực hiện trong một thử nghiệm tại đảo Hainan, Trung Quốc - nơi mà P. falciparum kháng với Pyronaridine rất cao. Kết quả đáp ứng lam sàng là 100%, chưa thấy ca nào thất bại. | Chưa cụ thể, còn đang chuẩn liều |
| Đây là phối hợp thuốc được thử nghiệm nhiều nhất và dã giới thiệu áp dụng tại các quốc gia châu Phi sắp đến. Thuốc không khuyến cáo dạng phác đồ đơn trị liệu vì khả năng kháng đối với từng thuốc đáng quan tâm. | Chưa cụ thể, còn đang chuẩn liều |
Các thuốc trong giai đoạn thử nghiệm
Năm 1996, Geoff McFadden đã nổi tiếng nhờ một công trình nghiên cứu của nhà sinh học Ian Wilson- người đã khám phá ra loài Plasmodia chịu trách nhiệm gây ra triệu chứng sốt rét là phàn chloroplasts, một bào quan tìm thấy trong các thựcvật, và hoàn chỉnh bộ gen chức năng cho riêng chúng. Điều này đưa giáo sự McFadden chế ra một chất thành phần thảo dược có tính năng diệt (herbicides) như là một thành phần thuốc mới chống lại ký sinh trùng sốt rét. Các "apicoplasts" này được coi như là nguồn gốc của quá trình sinh tổng hợp nội bào (endosymbiosis) của các alga và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh tổng hợp acid béo bên trong cơ thể plasmodia. Đến nay, có 466 protein được sinh ra do apicoplast và người ta cũng đã tìm thấy nhiều đích tác động như thể một ứng cử viên thuốc sốt rét mới sẽ tấn công vào đó.
Sử dụng Alkylaminoquinolinyl Methanols như một thuốc sốt rét mới
Mefloquine từ lâu được xem là một thuốc sốt rét có giá trị nhưng chưa bao giờ đạt hết tiềm năng lâm sàng do có liên quan đến các tác dụng phụ về thần kinh, chi phí cho thuốc lớn hơn các thuốc sốt rét khác và vấn đề xuất hiện kháng trên nhóm thuốc này cũng nên quan tâm. Sự phát triển mang tính thương mại đã không còn dùng Mefloquine mà thay thế nó là một quinolinyl methanol, WR030090 khác, được nghiên cứu thử nghiệm tại quân đội Mỹ những năm 1970. Người ta đã đánh giá 2 loạt thuốc liên quan đến 2-phenyl-substituted alkylaminoquinolinyl methanols (AAQMs) về tiềm lực của nó như là những thuốc có khả năng thay thế mefloquine dựa trên các thử nghiệm in vitro và in vivo và sàng lọc độc tính học và giá ước đoán liều thuốc. Nhìn chung, AAQMs ít độc về thần kinh hơn và tỏ ra là một thuốc sốt rét tiềm năng hơn, rẻ hơn mefloquine, nhưng chúng cho thấy tính ổn định trong chuyển hóa kém hơn và dược động học cũng như độc tính với ánh sáng sau dùng cũng kém hơn mefloquine.
Các khác biệt về mặt sinh hóa và đặc tính sinh học đã góp phần vào mở của cho vòng piperidine của chuỗi bên vị trí số 4 trong công thức cấu tạo. Cải tiến cho một hợp chất đầy hứa hẹn - WR069878 bằng cách thay thế bởi một N-vị trí 4, sẽ chuẩn hóa vòng quinoline thay thế tại vị trí 6 và 7 và phá hủy gắn kết quinoline và hệ thống vòng phenyl cũng là một tiềm lực cho loại thuốc sốt rét mới này.
Làm thế nào tiếp cận thuốc sốt rét mới mà vẫn duy trì hiệu lực bền vững?
Trong những năm gần đây, việc sử dụng liệu pháp phác đồ 3 ngày của nhóm thuốc phối hợp ACTs (Artemisinin-based combination therapy) trên 40 quốc gia đang đối mặt với sốt rét đã mang lại nhiều thành công, đặc biệt giảm tỷ lệ tử vong đáng kể. Trong một bài viết trên về chính sách thuốc trên PLoS Medicine, một nhóm nghiên cứu dẫn đầu là Steffen Borrmann (Viện nghiên cứu y học Kenya/ và đơn vị nghiên cứu lâm sàng Wellcome Trust tại Kilifi, Kenya) diễn đạt rằng thành công của ACTs đòi hỏi một tiếp cận mới trong hướng đi đúng, nếu không sẽ không hiệu quả, các tác giả cũng đã bàn luạn và cách thiết kế cũng như phiên giải các thử nghiệm lâm sàng về thuốc mới trong kỷ nguyên của ACTs.
Để làm được điều đó, điều quan trọng là chúng ta nhất thiết phải nắm phân loại thuốc sốt rét, cơ chế tác dụng cũng như cơ quan đích của ký sinh trùng bị tác động bởi thuốc, cuối cùng là phối hợp thuốc sao cho hiệu dụng và duy trì liệu lực bền vững.
Thuốc sốt rét có thể phân loại theo hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét và phân loại theo cấu trúc của thuốc (phối hợp này dựa trên cấu trúc và tính năng dược động học).
[1]. Phân loại theo hoạt tính chống ký sinh trùng
-Các thuốc diệt thể phân liệt mô (tissue schizonticides) để dự phòng, các thuốc này tác động trên các thể ký sinh trùng trong mô đầu tiên của Plasmodia sau khi phát triển trong gan, khởi đầu giai đoạn trong hồng cầu. Bằng cách ngăn chặn giai đoạn này, về mặt lý thuyết thì sự nhiễm có thể ngăn ngừa. Pyrimethamine và Primaquine có hoạt tính này; tuy nhiên, vì nó không thể tiên đoán được nhiễm trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng, nên phương thức điều trị này chỉ có giá trị về mặt lý thuyết hơn là thực hành;
-Các thuốc diệt phân liệt mô ngăn ngừa tái phát, các thuốc này tác động trên thể ngủ của P. vivax và P. ovale trong gan gây ra triệu chứng tái phát hoặc tái hoạt động (relapse of symptoms on reactivation). Primaquine là một thuốc dạng prototype, trong khi đó pyrimethamine cũng có hoạt tính như thế;
-Thuốc diệt thể phân liệt trong máu (blood schizonticides). Các thuốc này tác động trên các thể trong hồng cầu của ký sinh trùng và qua đó chúng cắt cơn lâm sàng sốt rét, đây là những thuốc rất quan trọng trong điều trị sốt rét, bao gồm chloroquine, quinine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, sulfadoxine, sulfones, tetracyclines,...;
-Thuốc diệt giao bào (gametocytocides). Các thuốc này phá hủy thể hữu tính của ký sinh trùng trong máu, bằng cách ấy ngăn ngừa lan truyền nhiễm trong muỗi. Chloroquine và quinine có hoạt tính chống giao bào P. vivax và P. malariae, nhưng không chống lại P. falciparum. Primaquine có hoạt tính chống giao bào của tất cả Plasmodia, gồm cả P. falciparum;
-Thuốc diệt thoi trùng (sporontocides): Các thuốc này ngăn ngừa phát triển các oocysts trong cơ thể muỗi và vì thế nó cắt bỏ lan truyền. Primaquine và Chloroguanide có cơ chế tác động này.
Vì các cơ sở điều trị dựa trên tác động trên các thể khác nhau của ký sinh trùng sốt rét đề cập ở trên, nên trong điều trị bệnh sốt rét, việc cần thiết phải kết hợp thuốc diệt phân liệt trong máu, diệt giao bào và diệt thể phân liệt trong mô (trong trường hợp P. vivax và P. ovale). Một phối hợp chloroquine và primaquine là cần thiết cho tất cả các ca sốt rét, song phải dè chừng nơi kháng thuốc cao với các thuốc hiện đang dùng.
[2]. Phân loại theo cấu trúc hóa học của thuốc
Aryl amino alcohols: | Quinine, quinidine (cinchona alkaloids), mefloquine, halofantrine. |
4-aminoquinolines: | Chloroquine, amodiaquine. |
Folate synthesis inhibitors | Type 1 - ức chế cạnh tranh của tổng hợp dihydropteroate-sulphones, sulphonamides
Type 2 - ức chế dihydrofolate reductase - biguanides giống như proguanil và chloroproguanil; diaminopyrimidine giống như pyrimethamine |
8-aminoquinolines: | Primaquine, WR238, 605 |
Thuốc kháng khuẩn | Tetracycline, doxycycline, clindamycin, azithromycin, fluoroquinolones |
Peroxides | Artemisinin (Qinghaosu) dẫn suất và chất đồng đẳng - artemether, arteether, artesunate, artelinic acid |
Naphthoquinones | Atovaquone |
Các chất chelat sắt | Desferrioxamine |
So sánh nhanh các thuốc diệt thể phân liệt trong máu
(blood schizonticidal drugs)
| Chloroquine | Pyr./Sulpha. | Quinine | Mefloquine | Qinghaosu |
Hiệu lực | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++++ |
Khởi đầu tác dụng | Nhanh | Chậm | Nhanh | Nhanh | Nhanh nhất |
Dạng sử dụng | Dạng prototype, lựa chọn ưu tiên 1 cho tất cả trường hợp sốt rét | Chỉ dùng sốt rét chưa biến chứng, kháng
P. falciparum | Chỉ dùng cho kháng
P. falciparum | Chỉ dùng cho SR thường, đa kháng thuốc do
P. falciparum | Dành sốt rét do
P. falciparum kháng thuốc. Tuy nhiên, nó cân nhắc trong trường hợp biến chứng đe dọa mạng sống do P. falciparum do tác động nhanh |
Sử dụng trong sốt rét
P. falciparum
nặng và ác tính | Dùng đường tiêm có thể áp dụng trong vùng còn các dòng nhạy | Không hữu ích trong SR cấp tính, có thể kê đơn cùng với các thuốc sốt rét khác | Thuốc lựa chọn trong SRN, chỉ dùng đường tiêmcho đến khi dùng được chloroquine và artemisinine | Không dùng trong sốt rét thường, có thể kê đơn cùng với artemisinin sau pha cấp | Có ích trong sốt rét nặng, có thể có hiệu qủa và dung nạp tốt hơn quinine. |
Độc tính | ++ | +++ | +++ | +++ | + |
Chống chỉ định | Hàu hết không chống chỉ định, trừ bệnh gan | Dị ứng với sulpha | Phản ứng quá mẫn trước đó | Động kinh, loạn thần, ß blocker | Không |
Sử dụng trên phụ nữ mang thai | Có dùng | Chỉ vào 3 tháng giữa nếu đảm bảo | Nếu đảm bảo, có thể hạ đường huyết | Không dùng 3 tháng đầu | Có, trong trường hợp cần thiết |
Chi phí | Rẻ nhất | Rẻ | Trung bình | Đắt tiền | Đắt tiền |
Gần đây nhiều dự án nghiên cứu về thuốc sốt rét mới dựa trên nền sẵn có của hoạt tính thuốc cũ nhưng công hiệu mới đã tập trung vào phối hợp các thuốc đơn lẻ với nhau như Azithromycine, Pyronaridine, Halofantrine, Amodiaquine, Clindamycin...với Artemisinine cùng các dẫn suất.
-Azithromycin (biệt dược Zithromax) là một kháng sinh thuộc nhóm macrolide đã tỏ ra không chỉ hiệu quả trên dự phòng sốt rét. Các nghiên cứu quy mô nhỏ cho thấy azithromycin hiệu quả thấp hơn mefloquine hay doxycycline. Azithromycin nên được cân nhắc đưa vào hóa dự phòng trên những nhóm đặc biệt.
Thuốc cũng rất an toàn trên phụ nữ mang thai và trẻ em, có sẵn dạng nhũ dịch. Tuy nhiên, các hậu quả nghiêm trọng của sốt rét trên phụ nữ mang thai, nên việc lựa chọn thuốc này như đầu tay thì không nên khuyến cáo thường quy. Nếu Azithromycin dử dụng , nên dùng liều (người lớn 1 viên/ ngày) bắt đầu vào ngày trước khi phơi nhiễm, tiếp tục trong suốt quá trình phơi nhiễm và tiếp tục 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét.
Hiện chưa đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng azithromycin như một thuốc sốt rét thay thế, trừ khi các ca đặc biệt cần đến nó;
-Halofantrine là một dẫn suất của nhóm phenanthrene methanol liên quan đến mefloquine và quinine. Thuốc có sẵn dạng uống và sinh khả dụng của thuốc rất khác nhau. Halofantrine khong được cấp phép ở Canada và gần đây đã rút khỏi thị trường bởi vì độc tính trên tim mạch. Song vẫn còn ở các vùng nhiệt đới và dùng các đối tượng đi du lịch, song cũng nên cảnh giác với độc tính của thuốc này. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã báo cáo các ca tử vong do tim mạch khi dùng thuốc halofantrine trong thời gian dài. Halofantrine không nêndùng điều trị trực tiếp, không được chỉ định điều trị sốt rét đa kháng thuốc hoặc sốt rét tái phát sớm do Plasmodium falciparum.
Nếu các đối tượng đi du lịch yêu cầu thuốc halofantrine thì (ví dụ ở Tây Phi) thì phải thông báo cho họ các độ tính tim mạch tiềm tàng do thuốc này;
-Pyronaridine là một loại benzonaphthyridine, được tổng hợp tại Trung Quốc vào năm 1970, được dùng điều trị sốt rét do P. vivax và P. falciparum trong hơn 20 năm qua. Thuốc tỏ ra có hiệu quả tốt trên các trẻ em mắc sốt rét P. falciparum tại Cameroon. Song tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa cao hơn chloroquine.
Hiện chưa đủ dữ liệu để khuyến cáo dùng pyronaridine trong điều trị sốt rét ở những người du lịch không có miễn dịch;
-Clindamycin là một dẫn suất của Lincomycin, tác dụng chậm chống lại thể phân liệt trong máu. Nó chỉ sử dụng phối hợp điều trị với Quinine trong điều trị các ca sốt rét thường đã kháng do P. falciparum và không chủ trương dùng dự phòng. Thuốc đắt và độc tính cao hơn cả các kháng sinh khác, nó chỉ được dùng trong những trường hợp khi mà Tetracycline bị chống chỉ định (chẳng hạn trẻ em).
Clindamycin nên cho kèm với Quinine liều 300 mg (người lớn) 4 lần mỗi ngày trong 5 ngày. Tác dụng phụ ghi nhận được trên các bệnh nhân là buồn nôn, nôn mửa, đau bụng và co thắt hoặc vọp bẻ. Tuy nhiên, điều này sẽ giảm đi khi dùng thuốc với lượng nước lớn hoặc với thức ăn. Viêm đại tràng giả mạc (pseudomembranous colitis) gây ra bởi Clostridium difficile cũng có thể hình thành trên các bệnh nhân dùng thuốc này và y văn có ghi nhân một số ca tử vong do tình trạng này.
Tài liệu tham khảo
1.G. S. Dow, T. N. Heady, A. K. Bhattacharjee, D. Caridha et al.,(2007). Utility of Alkylaminoquinolinyl Methanols as New Antimalarial Drugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2006, p. 4132-4143, Vol. 50, No. 12.
2.http://www.news-medical.net/news/2008/11/18/43068.aspx
3."Rectal artemisinins rapidly eliminate malarial parasites". EurekAlert!. 2008-03-27. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2008-03/bc-rar032608.php#. Retrieved 2008-03-28.
4."The History of Traditional Chinese Medicine". http://beijingmuseum.gov.cn/culturehistory/.
5.White NJ (Apr.2004). "Antimalarial drug resistance". J. Clin. Invest. 113 (8): 1084–92. doi:10.1172/JCI21682. PMID 15085184. PMC: 385418. http://dx.doi.org/10.1172/JCI21682.
6.McMorran BJ, Marshall VM, de Graaf C, et al. (Feb.2009). "Platelets kill intraerythrocytic malarial parasites and mediate survival to infection". Science (journal) 323 (5915): 797–800. doi:10.1126/science.1166296. PMID 19197068.
7.Lim P, Alker AP, Khim N, et al. (2009). "Pfmdr1 copy number and arteminisin derivatives combination therapy failure in falciparum malaria in Cambodia". Malar. J. 8: 11. doi:10.1186/1475-2875-8-11. PMID 19138391. PMC: 2627910. http://www.malariajournal.com/content/8//11.
8."Herbicides as a treatment for malaria". http://www.abc.net.au/rn/scienceshow/stories/2007/1902657.htm. Retrieved 2007-09-25.
9.Foth, Bernado (January 2003). "Dissecting Apicoplast Targeting in the Malaria Parasite Plasmodium falciparum". Science 299 (5607): 705–708. doi:10.1126/science.1078599. PMID 12560551.